Lo studio di fase 3 ASPEN ha confrontato gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton ( BTKi ) Zanubrutinib ( Brukinsa ) e Ibrutinib ( Imbruvica ) in pazienti con macroglobulinemia di Waldenström ( WM ).
L'analisi post-hoc dei biomarcatori è stata eseguita utilizzando il sequenziamento di nuova generazione su campioni di midollo osseo pretrattamento di 98 pazienti trattati con Zanubrutinib e 92 pazienti trattati con Ibrutinib con MYD88 mutato e 20 pazienti con MYD88 wild-type ( WT ) trattati con Zanubrutinib.
Delle 329 mutazioni in 52 geni, le mutazioni in CXCR4 ( 25.7% ), TP53 ( 24.8% ), ARID1A ( 15.7% ) e TERT ( 9.0% ) sono state le più comuni.
TP53 mutato, ARID1A mutato e TERT mutato sono state associate a tassi più elevati di CXCR4 mutato ( P minore di 0.05 ).
I pazienti con CXCR4 mutato ( mutazioni frameshift o nonsense [ NS ] ) avevano tassi di risposta parziale molto buona ( VGPR ) e di risposta completa ( CR; 17.0% vs 37.2%; P=0.020 ) più bassi e un tempo di risposta più lungo ( 11.1 vs 8.4 mesi ) rispetto ai pazienti con CXCR4 wild-type trattati con inibitori della tirosin-chinasi di Bruton.
CXCR4 nonsense è stato associato a una sopravvivenza libera da progressione inferiore ( PFS; HR, 3.39; P=0.017 ) nei pazienti trattati con Ibrutinib ma non in quelli trattati con Zanubrutinib ( HR, 0.67; P=0.598 ), ma I tassi di risposta parziale molto buona + risposta completa sono stati simili tra i gruppi di trattamento ( 14.3% vs 15.4% ).
Rispetto a Ibrutinib, i pazienti con CXCR4 nonsense trattati con Zanubrutinib hanno presentato un tasso di risposta maggiore ( MRR; 85.7% vs 53.8%; P=0.09 ) e una sopravvivenza libera da progressione ( HR, 0.30; P=0.093 ) favorevoli.
Nei pazienti con TP53 mutato sono stati osservati tassi di risposta maggiore significativamente più bassi per i pazienti trattati con Ibrutinib ( 63.6% vs 85.7%; P=0.04 ) ma non per quelli trattati con Zanubrutinib ( 80.8% vs 81.9%; P=0.978 ).
In TP53 mutato, rispetto a Ibrutinib, i pazienti trattati con Zanubrutinib hanno mostrato una risposta parziale molto buona e una risposta completa più elevate ( 34.6% vs 13.6%; P minore di 0.05 ), un tasso di risposta maggiore numericamente migliorato ( 80.8% vs 63.6%; P=0.11 ) e una sopravvivenza libera da progressione più lunga ( non-raggiunta vs 44.2 mesi; HR, 0.66; P=0.37 ).
Nel complesso, i pazienti affetti da macroglobulinemia di Waldenström con CXCR4 mutato o TP53 mutato hanno presentato una prognosi peggiore rispetto ai pazienti con alleli WT, e Zanubrutinib ha portato a esiti clinici migliori. ( Xagena2024 )
Tam CS et al, Blood Adv 2024; 8: 1639-1650
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