Circa il 20% dei pazienti con sindromi mielodisplastiche ( SMD ) con mutazione diTP53 raggiunge la remissione completa ( CR ) con agenti ipometilanti.
Eprenetapopt ( APR-246 ) è una piccola molecola innovativa, first-in-class, che ripristina le funzioni di p53 wild-type nelle cellule con mutazione di TP53.
È stato condotto uno studio di fase Ib/II per determinare la sicurezza, la dose raccomandata di fase II e l'efficacia di Eprenetapopt somministrato in combinazione con Azacitidina nei pazienti con sindrome mielodisplastica con mutazione di TP53 o leucemia mieloide acuta ( AML ) con 20-30% di blasti midollari.
Sono stati trattati 55 pazienti ( 40 MDS, 11 AML e 4 MDS / neoplasie mieloproliferative ) con almeno una mutazione di TP53.
Il tasso di risposta complessivo ( ORR ) è stato del 71%, con il 44% che ha raggiunto la risposta completa ( CR ).
Dei pazienti con sindromi mielodisplastiche, il 73% ( n=29 ) ha risposto, con il 50% ( n=20 ) che ha raggiunto una risposta completa e il 58% ( 23/40 ) una risposta citogenetica.
Il tasso di risposta globale e il tasso di risposta completa per i pazienti con leucemia mieloide acuta è stato del 64% ( n=7 ) e del 36% ( n=4 ), rispettivamente.
I pazienti con solo mutazioni TP53 mediante sequenziamento di nuova generazione hanno avuto tassi più elevati di risposta completa ( 69% vs 25%; P=0.006 ).
I pazienti che hanno risposto hanno avuto riduzioni significative della frequenza della variante allelica TP53 ed espressione di p53 mediante immunoistochimica, con 21 ( 38% ) che hanno raggiunto la remissione molecolare completa ( frequenza della variante allelica inferiore al 5% ).
La sopravvivenza globale mediana è stata di 10.8 mesi con un miglioramento significativo nei pazienti che rispondevano rispetto a quelli che non rispondevano all'analisi landamrk ( 14.6 vs 7.5 mesi; P=0.0005 ).
Complessivamente, 19 pazienti su 55 ( 35% ) sono stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, con una sopravvivenza globale mediana di 14.7 mesi.
Gli eventi avversi sono stati simili a quelli riportati per Azacitidina o Eprenetapopt in monoterapia, con gli eventi avversi di grado 3 o superiore più comuni che sono stati neutropenia febbrile ( 33% ), leucopenia ( 29% ) e neutropenia ( 29% ).
Il trattamento di combinazione con Eprenetapopt e Azacitidina è risultato ben tollerato, e ha prodotto alti tassi di risposta clinica e remissioni molecolari nei pazienti con sindromi mielodisplastiche e leucemia mieloide acuta oligoblastica con mutazione di TP53. ( Xagena2021 )
Sallman DA et al, J Clin Oncol 2021; 39: 1584-1594
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