Il mieloma multiplo ha dimostrato di avere una sostanziale eterogeneità clonale, suggerendo che potrebbero essere necessari agenti con diversi meccanismi d'azione per indurre risposte profonde e migliorare i risultati.
Tali agenti potrebbero essere somministrati in combinazione o in sequenza sulla base della risposta precedente.
È stato valutato il valore clinico della massimizzazione delle risposte utilizzando agenti terapeutici con diverse modalità d'azione, il cui uso è diretto dalla risposta alla terapia di combinazione iniziale.
È stato valutato il trattamento di intensificazione adattato per la risposta con Ciclofosfamide, Bortezomib e Desametasone ( CVD ) rispetto a nessun trattamento di intensificazione nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che avevano una risposta subottimale al trattamento iniziale di terapie immunomodulanti che era standard di cura nel Regno Unito nel momento della progettazione dello studio.
Lo studio Myeloma XI era una sperimentazione di progettazione adattiva, randomizzata, di fase 3, in aperto, condotta presso 110 ospedali del National Health Service nel Regno Unito.
Ci sono state tre potenziali randomizzazioni nello studio: trattamento di induzione, trattamento di intensificazione e trattamento di mantenimento.
Sono stati riportati i risultati della randomizzazione al trattamento di intensificazione.
I pazienti eleggibili avevano 18 anni o più e avevano mieloma multiplo sintomatico o non-secretivo, di nuova diagnosi, avevano completato la terapia di induzione assegnata secondo il protocollo ( Ciclofosfamide, Talidomide e Desametasone o Ciclofosfamide, Lenalidomide e Desametasone ) e avevano raggiunto un risposta parziale o minima.
Per il trattamento di intensificazione, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Ciclofosfamide ( 500 mg al giorno per via orale nei giorni 1, 8 e 15 ), Bortezomib ( 1.3 mg/m2 per via sottocutanea o endovenosa nei giorni 1, 4, 8 e 11 ) e Desametasone ( 20 mg al giorno per via orale nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 ) fino a un massimo di 8 cicli di 21 giorni o nessun trattamento.
I pazienti sono stati stratificati in base al trattamento di induzione assegnato, alla risposta al trattamento di induzione e al centro.
Gli endpoint co-primari erano la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale, valutate dalla randomizzazione dell'intensificazione al cutoff dei dati, analizzati per intention-to-treat.
L'analisi di sicurezza era per protocollo.
Tra il 2010 e il 2016, 583 pazienti sono stati arruolati nella randomizzazione di intensificazione, rappresentando il 48% dei 1.217 pazienti che hanno raggiunto una risposta parziale o minima dopo la terapia di induzione iniziale.
289 pazienti sono stati assegnati al trattamento con regime CVD e 294 pazienti a nessun trattamento.
Dopo un follow-up mediano di 29.7 mesi, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 30 mesi con regime CVD e 20 mesi senza regime CVD ( hazard ratio HR=0.60, P minore di 0.0001 ) e la sopravvivenza globale a 3 anni è stata del 77.3% nel gruppo regime CVD e 78.5% nel gruppo senza regime CVD ( HR=0.98, P=0.93 ).
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni per i pazienti trattati con regime CVD sono stati ematologici, tra cui neutropenia ( 18 pazienti, 7% ), trombocitopenia ( 19 pazienti, 7% ), e anemia ( 8 pazienti, 3% ).
Nessun decesso nel gruppo regime CVD è stato considerato correlato al trattamento.
Il trattamento di intensificazione con regime Ciclofosfamide, Bortezomib e Desametasone ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi e una risposta non-ottimale alla terapia di induzione immunomodulante rispetto a nessun trattamento di intensificazione, ma non ha migliorato la sopravvivenza globale.
Il profilo di sicurezza gestibile di questa combinazione e i risultati incoraggianti supportano un'ulteriore indagine sugli approcci adattati alla risposta in questo contesto. Il numero sostanziale di pazienti che non hanno partecipato a questo studio randomizzato a seguito della terapia di induzione, tuttavia, potrebbe supportare l'utilizzo di terapie di combinazione anticipate per massimizzare la risposta e migliorare gli esiti come è ora lo standard di cura nel Regno Unito. ( Xagena2019 )
Jackson GH et al, Lancet Haematology 2019; 6: 616-629
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