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Leucemia mieloide acuta: il trapianto di cellule staminali KIR2DS1-positive è associato a riduzione delle recidive


I pazienti con leucemia mieloide acuta presentano un rischio significativamente più basso di recidiva quando sono sottoposti a trapianti di cellule staminali allogeniche contenenti geni coinvolti nella attivazione delle cellule natural killer ( NK )

Il tasso di recidiva è risultato più basso del 24% tra i pazienti che hanno ricevuto cellule del donatore che contengono almeno un allele per l'attivazione del recettori della famiglia KIR ( Killer Ig-like receptors ) 2DS1.

Il rischio di recidiva era più basso del 60% quando i pazienti con leucemia mieloide acuta hanno ricevuto cellule del donatore KIR2DS1-positive e avevano un singolo mismatch per il locus HLA-C, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto cellule KIR2DS1-negative e avevano un unico HLA-C non-corrispondente.

I risultati hanno implicazioni per il miglioramento degli esiti con i trapianti di cellule staminali emopoietiche allogeniche per la leucemia mieloide acuta.
Infatti, una maggiore comprensione di come le interazioni KIR-HLA dettano la funzione delle cellule NK potrebbe portare a una selezione più accurata dei donatori di cellule staminali.

Il potenziale beneficio di KIR2DS1 non è semplicemente predetto dalla presenza del gene nel donatore, ma un ruolo essenziale è svolto dalla presenza del ligando nel donatore.

I risultati hanno anche indicato che KIR3DS1 del donatore potrebbe migliorare la sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti con leucemia mieloide acuta.

Tra le leucemie trattate mediante trapianto con cellule staminali allogeniche, la leucemia mieloide acuta ha dimostrato la massima sensibilità all'attivazione delle cellule NK.
Tra i recettori attivanti KIR finora identificati, solo KIR2DS1 ha un ruolo conosciuto nella attivazione e nella tolleranza delle cellule NK.

Una serie di dati clinici e preclinici hanno indicato che le cellule NK che esprimono KIRS2DS1 da donatori HLA-C1-positivi potrebbero mediare la citotossicità leucemica.
Di contro, le cellule NK esprimenti KIR2DS1 da donatori HLA-C2/C2-positivi potrebbero non mediare la citotossicità.

Per valutare l'effetto attivante di KIR2DS1 del donatore nel trapianto allogenico di cellule staminali, sono stati analizzati in modo retrospettivo i dati di 1.277 pazienti con leucemia mieloide acuta trattati con cellule staminali emopoietiche da donatori non-imparentati.

La ricerca è stata limitata a trapianti che coinvolgevano donatori e riceventi abbinati per almeno nove dei dieci possibili alleli ai loci HLA-A, B, C, DR e DQ. Si è anche cercato di confermare la precedente prova secondo cui l'attivazione di KIR3DS1 è associata a un miglioramento della sopravvivenza nella leucemia mielose acuta.

Sono state riscontrate le seguenti frequenze dei geni attivatori KIR: KIR2DS1 nel 33%, KIR3DS1 nel 34% e KIR2DS2 nel 49% dei riceventi e donatori abbinati.

L'analisi ha mostrato un tasso di recidiva del 26.5% tra i pazienti che avevano ricevuto cellule del donatore KIR2DS1-positive contro il 32.5% per cellule KIR2DS1-negative ( hazard ratio, HR=0.76; P=0.02 ).

E’ stata ipotizzata l’assenza di un effetto favorevole sulla recidiva tra i pazienti riceventi cellule da donatori HLA-C2/C2, perché la presenza di elevati livelli del ligando HLA-C2 diminuirebbe l'attività delle cellule NK KIR2DS1-positive.

I trapianti KIR2DS1-positivi da donatori con HLA-C2/C2 sono stati associati a un tasso di recidiva del 37.3%, rispetto al 32.5% dei trapianti da donatori KIR2DS1-negativi.

I pazienti con leucemia mieloide acuta hanno anche presentato un più basso rischio di recidiva dopo aver ricevuto trapianti da donatori eterozigoti per HLA-C1(HLA-C1/C2) rispetto ai riceventi di cellule KIR2DS1-negative ( 25.1% vs 32.5%, HR=0.67, P=0.01 ).

Il tasso di recidiva, combinando tutti i pazienti che hanno ricevuto trapianti da donatori KIR2DS1-positivi con HLA-C1/C1 o HLA-C1/C2, è stato pari al 24.9% ( HR=0.69, P=0.003 rispetto ai riceventi di trapianti KIR2DS1-negativi ).

L'analisi dei risultati in base allo status di KIR3DS1 ha confermato un beneficio potenziale di sopravvivenza osservato in un precedente studio ( Blood 2010 ).
I pazienti che avevano ricevuto cellule KIR3DS1-positive hanno presentato una mortalità complessiva del 60.1% rispetto al 66.9% in coloro che avevano ricevuto cellule del donatore prive di KIR3DS1 ( HR=0.83, P=0.01 ). ( Xagena2012 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2012


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