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Sicurezza, tollerabilità e attività preliminare di CUDC-907, un inibitore doppio orale di HDAC e PI3K in pazienti con linfoma recidivato o refrattario o mieloma multiplo


Le opzioni di trattamento per i pazienti con linfoma recidivato o refrattario e mieloma multiplo sono limitate.
CUDC-907 è una piccola molecola orale, capostipite di un nuova classe terapeutica, progettata per inibire gli enzimi istone deacetilasi ( HDAC ) e PI3K, che sono parte di percorsi oncogenici comuni nelle neoplasie ematologiche.
Uno studio di incremento graduale del dosaggio ha valutato la sicurezza globale e l'attività preliminare di CUDC-907 in monoterapia in pazienti con linfoma recidivato o refrattario e mieloma multiplo.

Lo studio in aperto di fase 1 ha reclutato pazienti adulti ( età superiore a 18 anni ) con linfoma o mieloma multiplo che erano refrattari o avevano avuto una recidiva dopo due o più regimi precedenti da 4 Centri oncologici degli Stati Uniti.
CUDC-907 è stato somministrato per via orale a dosi crescenti in quattro diversi programmi di dosaggio, a cui i partecipanti sono stati assegnati progressivamente nel modo seguente: una volta al giorno, in modo intermittente ( 2 o 3 volte alla settimana; iscrizione contemporanea ), e tutti i giorni per 5 giorni seguiti da una pausa di 2 giorni ( 5/2 ), in cicli di 21 giorni.

Il dosaggio è iniziato a 30 mg per il programma una volta al giorno e a 60 mg per gli altri programmi, con incrementi di 30 mg.
I pazienti hanno continuato a ricevere CUDC-907 fino alla progressione della malattia o fino a quando sono stati soddisfatti altri criteri per l’interruzione del trattamento.

L'obiettivo primario è stato quello di determinare la dose massima tollerata ( MTD ) e la dose raccomandata di fase 2, valutata in pazienti che hanno ricevuto almeno il 66% del dosaggio del ciclo 1 senza modifiche e coloro che hanno avuto una tossicità dose-limitante ( DLT ) nel ciclo 1 a prescindere dalla modifica della dose.
È stata valutata la sicurezza in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Tra il 2013 e il 2015 sono stati arruolati 44 pazienti, di cui 10 sono stati assegnati progressivamente a CUDC-907 una volta al giorno ( MTD 60 mg ), 12 per due volte alla settimana ( MTD 150 mg ), 15 a tre volte settimanali ( MTD 150 mg ) e 7 al programma di dosaggio 5/2 ( MTD 60 mg ).

37 ( 84% ) pazienti hanno interrotto il farmaco in studio a causa di malattia progressiva o segni clinici di malattia progressiva al cutoff dei dati.

Quattro tossicità dose-limitante si sono verificate in 3 dei 40 pazienti valutabili per DLT ( diarrea e iperglicemia in un paziente con 60 mg una volta al giorno, iperglicemia in un paziente con 150 mg due volte alla settimana, e diarrea in un paziente con 150 mg tre volte alla settimana ); non sono state riportate tossicità dose-limitante in pazienti nel programma 5/2.

Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati in 19 su 44 pazienti ( 43% ), i più comuni dei quali erano trombocitopenia ( 9 di 44 pazienti, 20% ), neutropenia ( 3, 7% ), e iperglicemia ( 3, 7% ).
11 ( 25% ) dei 44 pazienti hanno avuto eventi avversi gravi, tre dei quali sono stati considerati correlati al trattamento ( epistassi e tossicità dose-limitante [ diarrea e iperglicemia ] ).

Gli eventi avversi hanno portato a riduzioni del dosaggio in sei pazienti ( 14% ) e a interruzione del trattamento in 7 ( 16% ).
5 dei 37 pazienti ( 14% ) valutabili per la risposta ha raggiunto una risposta obiettiva ( 2 risposte complete e 3 risposte parziali ). Tutte e 5 le risposte si sono verificate nel sottogruppo di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL; n=9 ) e 3 si sono verificate in pazienti con linfoma follicolare trasformato in linfoma diffuso a grandi cellule B ( n=5 ).

21 dei 37 pazienti ( 57% ) valutabili per la risposta hanno avuto stabilizzazione della malattia, compresi quelli con linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma di Hodgkin e mieloma multiplo.

Sulla base di questi risultati, è stato selezionato CUDC-907 60 mg nello schema posologico 5/2 come dose raccomandata di fase 2.

Il profilo di sicurezza e tollerabilità di CUDC-907 e la prova preliminare promettente di risposta incoraggiano lo sviluppo di CUDC-907 nel programma di dosaggio di 60 mg 5/2, da solo e in combinazione con altre terapie.
È in corso uno studio di dose-espansione di questa dose nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato e refrattario. ( Xagena2016 )

Younes A et al, Lancet Oncology 2016; 17: 622-631

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