L'inibizione irreversibile della tirosina chinasi di Bruton ( BTK ) da parte di Ibrutinib ( Imbruvica ) rappresenta un importante progresso terapeutico per il trattamento della leucemia linfatica cronica ( CLL ).
Tuttavia, Ibrutinib inibisce irreversibilmente anche obiettivi di chinasi alternativi, compromettendo potenzialmente il suo indice terapeutico.
Acalabrutinib ( ACP-196 ) è un inibitore più selettivo irreversibile di BTK che è specificamente progettato per migliorare la sicurezza e l'efficacia degli inibitori di BTK di prima generazione.
In uno studio multicentrico non-controllato di fase 1-2 è stato somministrato Acalabrutinib per os a 61 pazienti che avevano avuto una recidiva di leucemia linfatica cronica per valutarne sicurezza, efficacia, farmacocinetica e farmacodinamica.
I pazienti sono stati trattati con Acalabrutinib alla dose di 100 mg fino a 400 mg una volta al giorno nella parte dello studio di dose-escalation [ incremento graduale del dosaggio ] ( fase 1 ) e con 100 mg due volte al giorno nella parte dello studio di espansione ( fase 2 ).
L'età media dei pazienti era di 62 anni, e i pazienti avevano ricevuto una mediana di tre precedenti terapie per la leucemia linfatica cronica; il 31% presentava delezione del cromosoma 17p13.1, e il 75% aveva geni IgVH ( regione variabile della catena pesante della immunoglobulina ) immutati.
Non si sono verificati effetti tossici dose-limitanti durante la parte di dose-escalation dello studio.
I più comuni eventi avversi osservati sono stati cefalea ( 43% dei pazienti ), diarrea ( 39% ) e aumento di peso ( 26% ).
La maggior parte degli eventi avversi era di grado 1 o 2.
A un follow-up mediano di 14.3 mesi, il tasso di risposta globale è stato del 95%, di cui l’85% con una risposta parziale e il 10% con una risposta parziale con linfocitosi; il restante 5% dei pazienti ha avuto una stabilizzazione della malattia.
Tra i pazienti con delezione del cromosoma 17p13.1, il tasso di risposta globale è stato del 100%.
Non si sono verificati casi di sindrome di Richter ( leucemia linfatica cronica che evolve a linfoma a grandi cellule ) e si è verificato un solo caso di progressione di leucemia linfatica cronica.
In conclusione, in questo studio, l'inibitore selettivo di BTK Acalabrutinib ha presentato un promettente profilo di sicurezza e di efficacia nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivante, compresi quelli con delezione del cromosoma 17p13.1. ( Xagena2016 )
Byrd J et al, N Engl J Med 2016; 374: 323-332
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