Il beneficio ematologico del trattamento anti-C5 standard of care per l'emoglobinuria parossistica notturna emolitica è limitato dall'emolisi intravascolare residua o dall'emolisi extravascolare C3-mediata emergente.
Uno studio di fase 2 ha valutato la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica e l'attività del nuovo inibitore del fattore B del complemento, Iptacopan, nei pazienti con emoglobinuria parossistica notturna con emolisi attiva nonostante la terapia anti-C5.
In questo studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, di fase 2, sono stati arruolati pazienti adulti di età compresa tra 18 e 80 anni con emoglobinuria parossistica notturna che mostravano segni di emolisi attiva nonostante il trattamento con Eculizumab ( Soliris ).
I pazienti sono stati arruolati presso l'Ospedale Universitario Federico II ( Napoli, Italia ), l'Hôpital Saint-Louis ( Parigi, Francia ) e l'Ospedale Universitario Essen ( Essen, Germania ).
Per l'arruolamento, i pazienti dovevano mostrare lattato deidrogenasi più di 1.5 volte il limite superiore della norma ed emoglobinuria parossistica notturna di tipo 3 o un clone di granulociti di dimensioni pari o superiori al 10%.
Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con insufficienza midollare, trattati con steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori o con gravi comorbilità.
Iptacopan è stato somministrato per via orale come terapia aggiuntiva alla dose di 200 mg due volte al giorno.
L'endpoint primario era l'effetto di Iptacopan sulla riduzione dell'emolisi intravascolare residua cronica misurata come variazione della lattato deidrogenasi dal valore basale alla settimana 13.
A 13 settimane, i pazienti potevano optare per un'estensione dello studio a lungo termine, consentendo modifiche del trattamento standard.
Tra il 2018 e il 2019, 10 pazienti hanno assunto Iptacopan 200 mg due volte al giorno. Iptacopan ha determinato una marcata riduzione della lattato deidrogenasi dal basale rispetto alla settimana 13 ( media 539 UI/l vs 235 UI/l, variazione rispetto al basale -309.2 UI/l, P=0.0081 ), associata a un miglioramento significativo delle concentrazioni di emoglobina ( media 97.7 g/l vs 129.5 g/l, variazione rispetto al basale di 31.9 g/l, P minore di 0.0001 ).
Tutti i biomarcatori dell'emolisi sono migliorati con il trattamento con Iptacopan.
I benefici ematologici osservati si sono mantenuti più a lungo del periodo di studio di 13 settimane, per tutta l'estensione dello studio, includendo 7 pazienti che hanno interrotto il trattamento concomitante standard of care e hanno continuato con Iptacopan in monoterapia.
Non ci sono stati decessi o eventi avversi gravi correlati al trattamento durante il periodo di studio.
Dei 3 eventi avversi gravi non-correlati, 2 si sono verificati nello stesso paziente ( uno durante il run-in e prima dell'esposizione a Iptacopan ).
Iptacopan alla dose cronica di 200 mg due volte al giorno è stato ben tollerato senza importanti risultati di sicurezza correlati al farmaco e ha mostrato una riduzione della lattato deidrogenasi e una normalizzazione dell'emoglobina nella maggior parte dei pazienti con emoglobinuria parossistica notturna alla settimana 13 e oltre, anche in monoterapia.
Sulla base di questi dati, Iptacopan sarà testato come monoterapia in studi registrativi che ne studieranno il beneficio ematologico in una più ampia popolazione con emoglobinuria parossistica notturna. ( Xagena2021 )
Risitano AM et al, Lancet Haematology 2021; 8: 344-354
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