La malattia da trapianto contro ospite ( GVHD ) acuta dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche ( HSCT ) da donatore non-imparentato abbinato per antigene leucocitario umano ( HLA ) è associata a notevole morbilità e mortalità.
È stata valutata l'efficacia dell'aggiunta di Sirolimus alla terapia standard di profilassi con Ciclosporina e Micofenolato mofetile per prevenire la malattia GVHD acuta in questo contesto.
È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, di fase 3 in 9 Centri per trapianto HSCT con sede negli Stati Uniti, in Danimarca e in Germania.
I pazienti eleggibili erano stati diagnosticati con neoplasie ematologiche avanzate curabili con trapianto HSCT allogenico, avevano un punteggio Karnofsky maggiore o uguale a 60, avevano un'età superiore a 50 anni o se avevano un'età pari o inferiore a 50 anni erano considerati ad alto rischio di tossicità correlata a un regime associata al regime di condizionamento ad alte dosi pre-trapianto.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere il regime di profilassi per la malattia GVHD standard ( Ciclosporina e Micofenolato mofetile ) o il regime di combinazione di tre farmaci ( Ciclosporina, Micofenolato mofetile e Sirolimus ).
Tutti i pazienti sono stati preparati per trapianto HSCT con Fludarabina ( 30 mg/m2 al giorno ) 4, 3 e 2 giorni prima di ricevere 2 o 3 Gy di irradiazione corporea totale il giorno dell'HSCT ( giorno 0 ).
In entrambi i gruppi di studio, 5.0 mg/kg di Ciclosporina sono stati somministrati per via orale due volte al giorno a partire da 3 giorni prima del trapianto HSCT e ( in assenza di GVHD ) sono stati ridotti dal giorno 96 al giorno 150.
Nel gruppo di profilassi standard per malattia da trapianto contro ospite, 15 mg/kg di Micofenolato mofetile sono stati somministrati per via orale tre volte al giorno dal giorno 0 al giorno 30, quindi due volte al giorno fino al giorno 150 e ( in assenza di GVHD ) riducendo fino al giorno 180.
Nel gruppo a triplo farmaco, le dosi di Micofenolato mofetile sono state le stesse del gruppo standard, ma il farmaco è stato sospeso il giorno 40.
Sirolimus è stato iniziato 3 giorni prima del trapianto HSCT, assunto per via orale a 2 mg una volta al giorno e aggiustato per mantenere concentrazioni minime tra 3-12 ng/ml fino al giorno 150 e ( in assenza di malattia GVHD ) ridotto fino al giorno 180.
L'endpoint primario era l'incidenza cumulativa di grado 2-4 di malattia GVHD acuta al giorno 100 post-trapianto.
Gli endpoint secondari erano la mortalità non da recidiva, la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione, l'incidenza cumulativa di malattia GVHD acuta di grado 3-4 e l'incidenza cumulativa di malattia GVHD cronica.
Le analisi di efficacia e sicurezza erano per protocollo, comprendendo tutti i pazienti che avevano ricevuto un trattamento di condizionamento e sottoposti a trapianto.
Gli effetti tossici sono stati misurati in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events ( CTCAE ).
Lo studio è stato chiuso prematuramente su raccomandazione del Data and Safety Monitoring Board nel 2016, dopo che 168 pazienti hanno ricevuto l'intervento assegnato, sulla base dei risultati di una analisi provvisoria prespecificata per futilità.
I partecipanti sono stati reclutati tra il 2010 e il 2016. Dei 180 pazienti arruolati nello studio, 167 hanno ricevuto l'intervento di studio completo e sono stati inclusi nelle analisi di sicurezza ed efficacia: 77 pazienti nel gruppo di profilassi di malattia GVHD standard e 90 nel gruppo a triplo farmaco.
Al momento dell'analisi, il follow-up mediano era di 48 mesi.
L'incidenza cumulativa di malattia GVHD acuta di grado 2-4 al giorno 100 è stata più bassa nel gruppo con triplo farmaco rispetto al gruppo con profilassi GVHD standard ( 26% nel gruppo con tre farmaci vs 52% nel gruppo standard; HR 0.45; P=0.0013 ).
Dopo 1 e 4 anni, la mortalità non da recidiva è aumentata al 4% e al 16% nel gruppo a triplo farmaco e al 16% e al 32% nel gruppo standard ( HR 0.48, P=0.021 ).
La sopravvivenza globale a 1 anno è stata dell'86% nel gruppo a triplo farmaco e del 70% nel gruppo standard ( 60-80 ) e a 4 anni era del 64% nel gruppo a triplo farmaco e 46% nel gruppo standard ( HR 0.62; P=0.035 ).
La sopravvivenza libera da progressione a 1 anno è stata del 77% nel gruppo con tre farmaci e del 64% nel gruppo con farmaci standard, e a 4 anni era del 59% nel gruppo con tre farmaci e del 41% nel gruppo standard ( HR 0.64; P=0.045 ).
Non è stata osservata alcuna differenza nell'incidenza cumulativa di malattia GVHD acuta di grado 3-4 ( 2% nel gruppo a triplo farmaco vs 8% nel gruppo standard; HR 0.55; P=0.36 ) e malattia GVHD cronica ( 49% nel gruppo con triplo farmaco vs 50% nel gruppo standard; HR 0.94; P=0.74 ).
In entrambi i gruppi gli effetti tossici CTCAE di grado 4 o superiore più comuni erano polmonari.
L'aggiunta di Sirolimus alla Ciclosporina e al Micofenolato mofetile ha determinato una percentuale significativamente più bassa di pazienti che sviluppano malattia da trapianto contro l'ospite acuta rispetto ai pazienti trattati con Ciclosporina e Micofenolato mofetile da solo.
Sulla base di questi risultati, la combinazione di Ciclosporina, Micofenolato mofetile e Sirolimus è diventata il nuovo regime di profilassi standard per la malattia GVHD per i pazienti trattati con condizionamento non-mieloablativo e trapianto HSCT da donatore non-imparentato abbinato per HLA presso il Fred Hutchinson Cancer Research Center. ( Xagena2019 )
Sandmaier B et al, Lancet Haematology 2019; 6: 409-418
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