Studi preclinici suggeriscono che le cellule di Reed-Sternberg sfruttino la via di morte programmata 1 ( PD-1 ) per eludere il rilevamento da parte del sistema immunitario.
Nel linfoma di Hodgkin classico, le alterazioni del cromosoma 9p24.1 aumentano l'abbondanza dei leganti di PD-1, PD-L1 e PD-L2, e promuovono la loro induzione attraverso il trasduttore del segnale Janus chinasi ( JAK ) e segnalazione di attivatore di trascrizione ( STAT ).
Si è ipotizzato che Nivolumab ( Opdivo ), un anticorpo PD-1-bloccante, possa inibire l’evasione immunitaria del tumore nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario.
In uno studio in corso, 23 pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario che erano già stati pesantemente trattati hanno ricevuto Nivolumab ( alla dose di 3 mg per chilogrammo di peso corporeo ) ogni 2 settimane fino a che non hanno avuto una risposta completa, la progressione del tumore, o effetti tossici eccessivi.
Gli obiettivi dello studio sono stati: misure di sicurezza e di efficacia e la valutazione dei loci PDL1 e PDL2 ( chiamati anche CD274 e PDCD1LG2, rispettivamente ) e l'espressione della proteina PD-L1 e PD-L2.
Tra i 23 pazienti dello studio, il 78% è stato arruolato nello studio dopo una ricaduta in seguito a trapianto autologo di cellule staminali e il 78% in seguito a una ricaduta dopo l’assunzione di Brentuximab vedotin.
Eventi avversi farmaco-correlati di qualsiasi grado e di grado 3 si sono verificati nel 78% e 22% dei pazienti, rispettivamente.
Una risposta obiettiva è stata riportata in 20 pazienti ( 87% ), di cui il 17% con una risposta completa e il 70% con una risposta parziale; i restanti 3 pazienti ( 13% ) hanno avuto una stabilizzazione della malattia.
Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 24 settimane è stato pari all’86%; 11 pazienti stavano continuando a partecipare allo studio.
I motivi per l’interruzione dello studio hanno compreso il trapianto di cellule staminali ( in 6 pazienti ), la progressione della malattia ( in 4 pazienti ) e la tossicità del farmaco ( in 2 pazienti ).
Le analisi dei campioni tumorali pretrattamento di 10 pazienti hanno rivelato un aumento del numero di copie di PDL1 e PDL2 e una maggiore espressione di questi ligandi.
Le cellule di Reed-Sternberg hanno mostrato positività nucleare di STAT3 fosforilata, indicativa di via di segnalazione JAK-STAT attiva.
In conclusione, Nivolumab ha presentato attività terapeutica sostanziale e un profilo di sicurezza accettabile nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario precedentemente pesantemente trattati. ( Xagena2015 )
Ansell SM et al, N Engl J Med 2015;372:311-319
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