Bortezomib, Lenalidomide e Desametasone ( VRd ) è una terapia standard per il mieloma multiplo di nuova diagnosi.
Carfilzomib ( Kyprolis ), un inibitore del proteasoma di nuova generazione, in combinazione con Lenalidomide e Desametasone ( KRd ), ha mostrato un'efficacia promettente negli studi di fase 2 e potrebbe migliorare gli esiti rispetto al regime VRd.
Si è valutato se il regime KRd sia superiore al regime VRd nel trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi nei pazienti che non erano stati presi in considerazione per il trapianto autologo di cellule staminali ( ASCT ) immediato.
Nello studio multicentrico, in aperto, di fase 3, randomizzato controllato ENDURANCE, sono stati reclutati pazienti di età pari o superiore a 18 anni con mieloma multiplo di nuova diagnosi che non erano idonei o non intendevano ricevere trapianto ASCT immediato.
I partecipanti sono stati reclutati da 272 cliniche oncologiche o centri medici accademici negli Stati Uniti.
I criteri di inclusione erano l'assenza di mieloma multiplo ad alto rischio e un ECOG performance status di 0-2.
I pazienti arruolati sono stati assegnati in modo casuale a ricevere la terapia di induzione con il regime VRd o il regime KRd per 36 settimane.
I pazienti che hanno completato la terapia di induzione sono stati quindi assegnati in modo casuale una seconda volta a mantenimento indefinito o a 2 anni di mantenimento con Lenalidomide.
La randomizzazione è stata stratificata in base all'intento di effettuare ASCT alla progressione della malattia per la prima randomizzazione e dalla terapia di induzione ricevuta per la seconda randomizzazione.
Per 12 cicli di 3 settimane, i pazienti nel gruppo VRd hanno ricevuto 1.3 mg/m2 di Bortezomib per via sottocutanea o endovenosa nei giorni 1, 4, 8 e 11 dei cicli 1–8 e nei giorni 1 e 8 dei cicli da 9 a 12, 25 mg di Lenalidomide orale nei giorni 1–14 e 20 mg di Desametasone orale nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12.
Per 9 cicli di 4 settimane, i pazienti nel gruppo KRd hanno ricevuto 36 mg/m2 di Carfilzomib per via endovenosa nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16, 25 mg di Lenalidomide orale nei giorni 1–21 e 40 mg di Desametasone orale nei giorni 1, 8, 15 e 22.
Gli endpoint coprimari erano sopravvivenza libera da progressione nella fase di induzione e sopravvivenza globale nella fase di mantenimento.
L'analisi primaria è stata eseguita nella popolazione intent-to-treat ( ITT ) e la sicurezza è stata valutata nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento assegnato.
Tra il 2013 e il 2019, 1.087 pazienti sono stati arruolati e assegnati in modo casuale al regime VRd ( n=542 ) o al regime KRd ( n=545 ).
A un follow-up mediano di 9 mesi, in una seconda analisi ad interim pianificata, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 34.6 mesi nel gruppo KRd e 34.4 mesi nel gruppo VRd ( hazard ratio, HR 1.04, P=0.74 ).
La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi.
Gli eventi avversi non-ematologici più comuni di grado 3-4 correlati al trattamento hanno incluso: affaticamento ( 34 su 527 pazienti, 6%, nel gruppo VRd vs 29 su 526, 6%, nel gruppo KRd ), iperglicemia ( 23, 4%, vs 34, 6% ), diarrea ( 23, 5%, vs 16, 3% ), neuropatia periferica ( 44, 8%, vs 4, inferiore a 1% ), dispnea ( 9, 2%, vs 38, 7% ) ed eventi tromboembolici ( 11, 2%, vs 26, 5% ).
I decessi correlati al trattamento si sono verificati in 2 pazienti ( inferiore a 1% ) nel gruppo VRd ( 1 cardiotossicità e 1 tumore secondario ) e in 11 ( 2% ) nel gruppo KRd ( 4 cardiotossicità, 2 insufficienze renali acute, 1 tossicità epatica, 2 insufficienze respiratorie, 1 evento tromboembolico e 1 morte improvvisa ).
Il regime KRd non ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione rispetto al regime VRd nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi. e ha prodotto una maggiore tossicità.
Il regime di tripletta VRd rimane lo standard di cura per la terapia di induzione per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi a rischio standard e a rischio intermedio ed è un trattamento di base adatto per lo sviluppo di combinazioni di 4 farmaci. ( Xagena2020 )
Kumar SK et al, Lancet Oncology 2020; 21: 1317-1330
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