Lo studio di fase 3 ENDEAVOR era un confronto testa-a-testa tra due inibitori del proteasoma in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario.
In precedenza, la sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente più lunga con Carfilzomib ( Kyprolis ) somministrato in associazione a Desametasone rispetto a Bortezomib ( Velcade ) e Desametasone in un'analisi ad interim.
Lo scopo di una seconda analisi ad interim è stato quello di confrontare la sopravvivenza globale tra i due gruppi di trattamento.
ENDEAVOR era uno studio di fase 3, randomizzato e controllato, in aperto, di pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario reclutati da 198 ospedali e cliniche ambulatoriali in 27 Paesi in Europa, Nord America, Sud America e nella regione Asia-Pacifico.
I pazienti avevano 18 anni o più, avevano mieloma multiplo recidivante o refrattario e avevano ricevuto da una a tre linee precedenti di terapia.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Carfilzomib e Desametasone ( gruppo Carfilzomib ) o Bortezomib e Desametasone ( gruppo Bortezomib ) stratificando in base allo stadio ISS ( International Staging System ), precedenti linee di trattamento, precedente terapia con inibitori del proteasoma e via programmata di somministrazione di Bortezomib se erano stati assegnati al gruppo Bortezomib.
Carfilzomib ( 20 mg/m2 nei giorni 1 e 2 del ciclo 1; 56 mg/m2 successivamente ) è stato somministrato per infusione endovenosa di 30 minuti nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16 di cicli di 28 giorni; Bortezomib ( 1.3 mg/m2 ) è stato somministrato come bolo endovenoso o iniezione sottocutanea nei giorni 1, 4, 8 e 11 di cicli di 21 giorni.
Desametasone ( 20 mg per infusione endovenosa o orale ) è stato somministrato nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 nel gruppo con Carfilzomib e nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 nel gruppo Bortezomib.
L'endpoint primario di ENDEAVOR, la sopravvivenza libera da progressione, era stato riportato in precedenza.
Tra il 2012 e il 2014, sono stati valutati per l'idoneità 1.096 pazienti, di cui 929 sono stati assegnati in modo casuale, 464 al gruppo Carfilzomib e 465 al gruppo Bortezomib.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 47.6 mesi nel gruppo Carfilzomib rispetto a 40.0 mesi nel gruppo Bortezomib ( hazard ratio, HR= 0.791, P unilaterale=0.010 ).
Eventi avversi di grado 3 o peggiore sono stati segnalati in 377 su 463 pazienti ( 81% ) nel gruppo trattato con Carfilzomib e in 324 su 456 pazienti ( 71% ) nel gruppo trattato con Bortezomib e gravi eventi avversi in 273 pazienti ( 59% ) nel gruppo trattato con Carfilzomib e in 182 ( 40% ) nel gruppo trattato con Bortezomib.
Gli eventi avversi di grado 3 o peggiore più frequenti sono stati anemia ( 76 su 463 pazienti, 16%, nel gruppo trattato con Carfilzomib vs 46 su 456 pazienti, 10%, nel gruppo trattato con Bortezomib ), ipertensione ( 67, 15%, vs 15, 3% ), polmonite ( 42, 9%, vs 39, 9% ), trombocitopenia ( 41, 9%, vs 43, 9% ), affaticamento ( 31, 7%, vs 35, 8% ), dispnea ( 29, 6%, vs 10, 2% ), diminuzione della conta dei linfociti ( 29, 6%, vs 9, 2% ), diarrea ( 18, 4%, vs 39, 9% ) e neuropatia periferica ( 6, 1%, vs 28, 6% ).
Decessi correlati al trattamento si sono verificati in 5 pazienti su 463 ( 1% ) nel gruppo trattato con Carfilzomib ( polmonite n=2, malattia polmonare interstiziale n=1, shock settico n=1 e sconosciuto n=1 ) e in 2 su 456 pazienti ( inferiore a 1% ) nel gruppo Bortezomib ( arresto cardiaco n=1 e polmonite n=1 ).
Carfilzomib ha fornito una riduzione clinicamente significativa del rischio di morte rispetto a Bortezomib.
Carfilzomib è il primo e unico trattamento per il mieloma multiplo che estende la sopravvivenza globale nel setting recidiva rispetto all'attuale standard di cura.
Questo studio è utile per decidere quale inibitore del proteasoma utilizzare per il trattamento di questa malattia. ( Xagena2017 )
Dimopoulos MA et al, Lancet Oncology 2017; 18: 1327-1337
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