Daratumumab ( Darzalex ) per via endovenosa per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo comporta una lunga infusione che influisce sulla qualità di vita e sono comuni reazioni correlate all'infusione.
Si ritiene che Daratumumab sottocutaneo sia più facile da somministrare e causi meno reazioni correlate alla somministrazione.
Nello studio COLUMBA è stata esaminata la non-inferiorità di Daratumumab per via sottocutanea rispetto a Daratumumab per via endovenosa.
In questo studio in corso multicentrico ( 147 siti in 18 Paesi ), in aperto, di non-inferiorità, randomizzato, di fase 3, sono stati reclutati pazienti adulti di età a partire da 18 anni se avevano mieloma multiplo recidivato o refrattario confermato secondo i criteri International Myeloma Working Group; avevano ricevuto almeno tre precedenti linee di terapia, tra cui un inibitore del proteasoma e un farmaco immunomodulante, oppure erano refrattari doppi sia a un inibitore del proteasoma sia a un farmaco immunomodulatore; e avevano un punteggio ECOG performance status di 2 o inferiore.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Daratumumab per via sottocutanea ( gruppo sottocutaneo ) o per via endovenosa ( gruppo endovenoso ).
La randomizzazione è stata stratificata sulla base del peso corporeo basale ( 65 kg o meno, 66–85 kg, più di 85 kg ), precedenti linee terapeutiche ( 4 o meno vs più di 4 ) e tipo di mieloma ( IgG vs non-IgG ).
I pazienti hanno ricevuto 1.800 mg di Daratumumab sottocutaneo co-formulato con 2.000 U/ml di Ialuronidasi umana ricombinante PH20 o 16 mg/kg di Daratumumab per via endovenosa una volta a settimana ( cicli 1–2 ), ogni 2 settimane ( cicli 3–6 ) e ogni 4 settimane in seguito ( cicli di 28 giorni ) fino a malattia progressiva o tossicità.
Gli endpoint co-primari erano la risposta globale e la concentrazione massima a valle ( C-trough; ciclo 3, giorno 1 pre-dose ).
Il margine di non-inferiorità per la risposta globale è stato definito usando una ritenzione del 60% del limite inferiore ( 20.8% ) di intervallo di confidenza ( IC ) 95% dello studio SIRIUS.
Le analisi di efficacia sono state condotte nella popolazione intention-to-treat.
La popolazione valutabile per la farmacocinetica ha incluso tutti i pazienti che avevano ricevuto tutte le 8 dosi settimanali di Daratumumab nei cicli 1 e 2 e avevano fornito un campione di sangue di farmacocinetica pre-dose il giorno 1 del ciclo 3.
La popolazione di sicurezza ha incluso tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di Daratumumab.
Tra il 2017 e il 2018 sono stati sottoposti a screening 655 pazienti, di cui 522 reclutati e assegnati in modo casuale ( gruppo sottocutaneo n=263; gruppo endovenoso n=259 ).
Tre pazienti nel gruppo sottocutaneo e uno nel gruppo endovenoso non hanno ricevuto il trattamento e non sono stati valutati per la sicurezza.
A un follow-up mediano di 7.5 mesi, la risposta globale e C-trough ( trough concentration ) hanno soddisfatto i criteri di non-inferiorità predefiniti.
Una risposta globale è stata osservata in 108 pazienti su 263 ( 41% ) nel gruppo sottocutaneo e in 96 su 259 ( 37% ) nel gruppo endovenoso ( rischio relativo, RR=1.11 ).
Il rapporto di media geometrica per C-trough è stato 107.93% e la massima C-trough è stata 593 microg/ml nel gruppo sottocutaneo e 522 microg/ml nel gruppo endovenoso.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 e 4 sono stati anemia ( 34 su 260 pazienti, 13%, valutabili per la sicurezza nel gruppo sottocutaneo, e 36 su 258 pazienti, 14%, nel gruppo endovenoso ), neutropenia ( 34, 13%, e 20, 8% ) e trombocitopenia ( 36, 14%, e 35, 14% ).
La polmonite è stato l'unico evento avverso grave in oltre il 2% dei pazienti ( 7, 3%, nel gruppo sottocutaneo e 11, 4%, nel gruppo endovenoso ).
Si è verificato un decesso derivante da un evento avverso correlato al trattamento nel gruppo di Daratumumab sottocutaneo ( neutropenia febbrile ) e 4 nel gruppo endovenoso ( sepsi, n=2, riattivazione dell'epatite B, n=1, e polmonite da Pneumocystis jirovecii, n=1 ).
Daratumumab per via sottocutanea è stato non-inferiore a Daratumumab per via endovenosa in termini di efficacia e farmacocinetica e ha presentato un profilo di sicurezza migliore in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario.
Questi dati potrebbero contribuire all'approvazione della formulazione sottocutanea di Daratumumab da parte degli Enti di regolamentazione. ( Xagena2020 )
Mateos MV et al, Lancet Haematology 2020; 7: 370-380
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