Il mieloma multiplo è caratterizzato dalla produzione di paraproteine monoclonali e da lesioni osteolitiche, che spesso portano a eventi correlati all'apparato scheletrico ( compressione del midollo spinale, frattura patologica o chirurgia o radioterapia all'osso interessato ).
Denosumab ( Xgeva ), un anticorpo monoclonale diretto contro RANKL, riduce gli eventi correlati all'apparato scheletrico associati a lesioni ossee o metastasi in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di Denosumab rispetto all'Acido Zoledronico ( Zometa ) per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, con controllo attivo, di fase 3, i pazienti in 259 Centri e 29 Paesi di età pari o superiore a 18 anni con mieloma multiplo di nuova diagnosi che presentavano almeno una lesione da lisi ossea documentata sono stati assegnati casualmente a Denosumab 120 mg per via sottocutanea più placebo endovenoso ogni 4 settimane o ad Acido Zoledronico 4 mg per via endovenosa più placebo sottocutaneo ogni 4 settimane; entrambi i gruppi hanno anche ricevuto una terapia anti-mieloma di prima linea.
La stratificazione è stata effettuata per intenzione di sottoporsi a trapianto autologo, terapia anti-mieloma, stadio International Staging System, precedenti eventi relativi allo scheletro e regione.
L'endpoint primario era la non-inferiorità di Denosumab rispetto all'Acido Zoledronico in merito al tempo al primo evento correlato all'apparato scheletrico nel set completo di analisi, cioè in tutti i pazienti assegnati casualmente.
Tutti gli endpoint di sicurezza sono stati analizzati nel set di analisi di sicurezza, che comprendeva tutti i pazienti assegnati casualmente che avevano ricevuto almeno una dose di farmaco di studio attivo.
Dal 2012 al 2016 sono stati arruolati 1.718 pazienti e ne sono stati assegnati casualmente 859 a ciascun gruppo di trattamento.
Lo studio ha soddisfatto l'endpoint primario; Denosumab è risultato non-inferiore all'Acido Zoledronico per il tempo al primo evento correlato all'apparato scheletrico ( hazard ratio, HR=0.98; P non-inferiorità=0.010 ).
In tutto 1.702 pazienti hanno ricevuto almeno una dose del farmaco sperimentale e sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza ( 850 pazienti trattati con Denosumab e 852 trattati con Acido Zoledronico ).
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o peggiore del trattamento per Denosumab e Acido Zoledronico sono stati neutropenia ( 126, 15% vs 125, 15% ), trombocitopenia ( 120, 14%, vs 103, 12% ), anemia ( 100, 12%, vs 85, 10% ), neutropenia febbrile ( 96, 11%, vs 87, 10% ) e polmonite ( 65, 8%, vs 70, 8% ).
La tossicità renale è stata riportata in 85 ( 10% ) pazienti nel gruppo Denosumab vs 146 ( 17% ) nel gruppo Acido Zoledronico; eventi avversi da ipocalcemia sono stati riportati in 144 pazienti ( 17% ) vs 106 ( 12% ).
L'incidenza dell'osteonecrosi della mandibola non è stata significativamente diversa tra i gruppi Denosumab e Acido Zoledronico ( 35, 4%, vs 24, 3%; P=0.147 ).
L'evento avverso grave più comune per entrambi i gruppi di trattamento è stata la polmonite ( 71, 8%, vs 69, 8%) .
Un paziente nel gruppo Acido Zoledronico è deceduto per arresto cardiaco ritenuto correlato al trattamento.
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, Denosumab è risultato non-inferiore all'Acido Zoledronico per il tempo agli eventi correlati all'apparato scheletrico
I risultati di questo studio hanno indicato che Denosumab possa essere un'opzione aggiuntiva allo standard di cura per i pazienti con mieloma multiplo con malattia ossea. ( Xagena2018 )
Raje N et al, Lancet Oncol 2018; 19: 370-381
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