Idelalisib ( Zydelig ), un inibitore selettivo di PI3K-delta, è approvato per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata ( CLL ) in associazione con Rituximab ( MabThera ).
E' stata valutata l'efficacia e la sicurezza di Idelalisib in combinazione con un anticorpo anti-CD20 di seconda generazione, Ofatumumab ( Arzerra ), in una simile popolazione di pazienti.
In uno studio di fase 3, in aperto, randomizzato, controllato, sono stati arruolati pazienti con leucemia linfatica cronica recidivato in progressione a meno di 24 mesi dall'ultima terapia.
I pazienti refrattari a Ofatumumab sono stati esclusi.
I pazienti sono stati stratificati per malattia recidivata o refrattaria, presenza o assenza di mutazione del(17p) o TP53, o entrambi, e IGHV mutato rispetto a non-mutato.
I pazienti sono stati assegnati a ricevere Idelalisib più Ofatumumab ( Idelalisib orale 150 mg due volte al giorno ininterrottamente più Ofatumumab 300 mg per via endovenosa nella settimana 1, quindi 1.000 mg per via endovenosa settimanale per 7 settimane e ogni 4 settimane per 16 settimane ) oppure Ofatumumab da solo ( dosaggio di Ofumumumab come per il gruppo di associazione, tranne che la dose da 2.000 mg è stata sostituita con una dose da 1.000 mg ).
Una revisione indipendente ha valutato la risposta, inclusa la progressione della malattia, sulla base dell'imaging utilizzando i criteri iwCLL ( International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia ) 2008.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata nella popolazione intention-to-treat.
Tra il 2012 e il 2014, sono stati arruolati 261 pazienti ( età mediana 68 anni, 3 terapie precedenti mediane ).
All'analisi primaria, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 16.3 mesi nel gruppo Idelalisib più Ofatumumab e 8.0 mesi nel gruppo Ofatumumab ( hazard ratio aggiustato, aHR=0.27, P minore di 0.0001 ).
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più frequenti nel gruppo Idelalisib più Ofatumumab sono stati: neutropenia ( 59 pazienti, 34%, vs 14, 16%, nel gruppo trattato con Ofatumumab ), diarrea ( 34, 20%, vs 1, 1% ) e polmonite ( 25, 14%, vs 7, 8% ).
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più frequenti nel gruppo trattato con Ofatumumab sono stati: neutropenia ( 14, 16% ), polmonite ( 7, 8% ) e trombocitopenia ( 6, 7%, vs 19, 11%, nel gruppo Idelalisib più Ofatumumab ).
Le infezioni gravi erano più comuni nel gruppo Idelalisib più Ofatumumab e hanno incluso polmonite ( 23 pazienti, 13%, nel gruppo Idelalisib più Ofatumumab vs 9, 10%, nel gruppo trattato con Ofatumumab ), sepsi ( 11, 6%, vs 1, 1% ) e polmonite da Pneumocystis jirovecii ( 8, 5%, vs 1, 1% ).
Si sono verificati 22 decessi correlati al trattamento nel gruppo Idelalisib più Ofatumumab ( i più comuni sono stati a causa di sepsi, shock settico, sepsi virale e polmonite ).
Si sono verificati 6 decessi correlati al trattamento nel gruppo trattato con Ofatumumab ( i più comuni sono stati a causa di leucoencefalopatia multifocale progressiva e polmonite ).
La combinazione di Idelalisib più Ofatumumab ha determinato una migliore sopravvivenza libera da progressione rispetto a Ofatumumab da solo in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante, anche in quelli con malattia ad alto rischio, e potrebbe quindi rappresentare una nuova alternativa terapeutica per questa popolazione di pazienti. ( Xagena2017 )
Jones JA et al, Lancet Haematology 2017; 4; 114-126
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