L’agonista orale del recettore della trombopoietina Eltrombopag ( Revolade ) è approvato per il trattamento di adulti con trombocitopenia immune cronica.
Nello studio PETIT è stata esaminata l'efficacia e la sicurezza di Eltrombopag nei bambini con trombocitopenia immune persistente o cronica.
Lo studio PETIT, randomizzato e controllato con placebo, multicentrico, era composto da tre parti. E’ stato effettuato presso 22 Centri negli Stati Uniti, Regno Unito, Canada, Spagna, Francia e Paesi Bassi.
Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni con trombocitopenia immune della durata di 6 mesi o più e piastrine inferiori a 30 x 109 per litro che avevano ricevuto almeno una precedente terapia.
I pazienti sono stati suddivisi in tre coorti composte da pazienti nell’intervallo di età 12-17, 6-11 e 1-5 anni.
Le dosi iniziali dei pazienti sono state stabilite con uno studio in aperto, di definizione della dose con 5 pazienti in ogni coorte.
Durante la fase di dose-finding, i pazienti di età tra 6 e 17 anni hanno iniziato ad assumere Eltrombopag a 25 mg una volta al giorno ( 12.5 mg per quelli con peso inferiore a 27 kg ) e quelli di età compresa tra 1 e 5 anni ne hanno ricevuto 0.7 mg/kg al giorno per un massimo di 2 mg/kg, se non diversamente approvato.
Sono stati permessi aggiustamenti della dose sulla base della risposta piastrinica fino a un dosaggio massimo di 75 mg al giorno.
Ulteriori pazienti sono stati poi reclutati e assegnati in modo casuale a ricevere compresse di Eltrombopag o placebo ( oppure sospensione orale se di età compresa tra 1 e 5 anni ) una volta al giorno per 7 settimane alle dosi stabilite in precedenza.
Le dosi di avvio per la fase in doppio cieco sono state 37.5 mg/die per i pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni; 50 mg/die per i pazienti di peso di 27 kg o superiore ( 25 mg per i pazienti dell’est asiatico ) e 25 mg/die per i pazienti di peso inferiore a 27 kg ( 12.5 mg una volta al giorno per i pazienti dell’est asiatico ) per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni; e 1.5 m /kg una volta al giorno ( 0.8 mg/kg una volta al giorno per i pazienti dell’est asiatico ) per i pazienti di età compresa tra 1 e 5 anni.
La randomizzazione è stata effettuata in cieco, e i pazienti che hanno completato il trattamento sono poi stati arruolati in una fase in aperto a ricevere fino a 24 settimane di Eltrombopag.
L'esito primario era la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una conta piastrinica di 50 x 109 per litro o più, almeno una volta dalle settimane 1-6 ( giorni da 8 a 43 ) della fase randomizzata dello studio, in assenza di terapia di salvataggio.
È stata valutata l'efficacia nella popolazione intent-to-treat, che consisteva di tutti i pazienti assegnati al trattamento, ed è stata valutata la sicurezza in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.
Tra il 2009 e il 2011, sono stati reclutati 15 pazienti, con 5 pazienti in ogni coorte di età, nella fase in aperto di definizione della dose che non è progredita alla fase in doppio cieco.
Dal 2010 al 2013 sono stati randomizzati 67 pazienti al trattamento, con 45 pazienti assegnati a ricevere Eltrombopag ( 16 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni, 19 di età compresa tra 6 e 11 anni, e 10 di età compresa tra 1 e 5 anni ) e 22 a ricevere placebo ( 8 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni, 9 di età compresa tra 6 e 11 anni, e 5 di età compresa tra 1 e 5 anni ).
Tuttavia, 2 pazienti assegnati a ricevere Eltrombopag non hanno ricevuto il farmaco in studio e uno è stato perso al follow-up, e un paziente assegnato a ricevere il placebo ha assunto Eltrombopag.
Dalla settimana 1 alla 6, 28 pazienti ( 62% ) che hanno ricevuto Eltrombopag, rispetto a 7 ( 32% ) che hanno ricevuto il placebo, hanno raggiunto l'endpoint primario di conta piastrinica di 50 x 109 per litro o più, almeno una volta, senza terapia di salvataggio ( odds ratio, OR=4.31, P=0.011 ).
Gli eventi avversi più comuni con Eltrombopag sono stati cefalea ( 13 pazienti, 30%, hanno ricevuto Eltrombopag vs 9 pazienti, 43%, che hanno ricevuto il placebo ), infezioni delle vie respiratorie superiori ( 11 pazienti, 25%, vs 2 pazienti, 10% ) e diarrea ( 7 pazienti, 16%, vs un paziente, 5% ).
Eventi avversi di grado 3 o 4 si sono verificati in 5 pazienti ( 11% ) che hanno ricevuto Eltrombopag e 4 pazienti ( 19% ) trattati con placebo, e gravi eventi avversi ( 4 pazienti, 9%, che hanno ricevuto Eltrombopag e 2 pazienti, 10%, trattati con placebo ) sono stati analogamente infrequenti in entrambi i gruppi.
Non si sono verificati eventi trombotici o neoplasie.
L'aumento delle concentrazioni di alanina aminotransferasi ha fatto in modo che 2 ( 3% ) dei 65 pazienti interrompessero Eltrombopag nella fase in aperto.
I risultati hanno dimostrato che Eltrombopag può essere usato per aumentare la conta piastrinica e ridurre il sanguinamento clinicamente significativo nei bambini affetti da trombocitopenia immune persistente o cronica.
La prevalenza di aumento dei valori epatici in laboratorio è stata simile a quella osservata negli adulti. ( Xagena2015 )
Bussel JB et al, Lancet 2015; 2: e315-e325
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