La Guadecitabina è un agente ipometilante di nuova generazione il cui metabolita attivo Decitabina ha un tempo di esposizione in vivo più lungo rispetto alla Decitabina per via endovenosa.
Sono necessari agenti ipometilanti più efficaci per il trattamento delle sindromi mielodisplastiche.
Sono state confrontate l'attività e la sicurezza di due dosi di Guadecitabina in pazienti naive al trattamento con agenti ipometilanti o recidivati o refrattari con sindromi mielodisplastiche a rischio intermedio o ad alto rischio.
La fase 2 dello studio di fase 1/2, randomizzato, in aperto, ha arruolato pazienti di età pari o superiore a 18 anni provenienti da 14 centri medici nordamericani con sindromi mielodisplastiche a rischio intermedio 1, rischio intermedio 2 o alto rischio secondo IPSS ( International Prognostic Scoring System ) o leucemia mielomonocitica cronica.
I pazienti erano naive al trattamento con agenti ipometilanti o avevano una malattia recidivata o refrattaria dopo un precedente trattamento con agenti ipometilanti.
I pazienti eleggibili avevano un ECOG performance status di 0-2.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Guadecitabina sottocutanea 60 o 90 mg/m2 nei giorni 1-5 di un ciclo di trattamento di 28 giorni.
Il trattamento è stato stratificato per un precedente trattamento con agenti ipometilanti.
L'endpoint primario era la risposta globale ( un composito di risposta completa, risposta parziale, risposta completa del midollo e miglioramento ematologico ) valutata in tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Tra il 2012 e il 2014 sono stati arruolati 105 pazienti: 55 ( 52% ) sono stati assegnati a Guadecitabina 60 mg/m2 ( 28 pazienti erano naive al trattamento e 27 avevano una malattia recidivata o refrattaria dopo un precedente trattamento con un agente ipometilante ) e 50 ( 48% ) a 90 mg/m2 ( 23 pazienti erano naive al trattamento e 27 avevano malattia recidivata o refrattaria ).
Tre pazienti su 105 ( 3% ) non hanno ricevuto il trattamento in studio e sono stati esclusi dalle analisi. Il follow-up mediano è stato di 3.2 anni. La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta globale non differiva significativamente tra i gruppi di dosaggio (21 su 53, 40%, con 60 mg/m2 e 27 su 49, 55%, con 90 mg/m2; P=0.16). 25 pazienti su 49 (51%) che erano naive al trattamento e 23 su 53 (43%) con malattia recidivante o refrattaria hanno ottenuto una risposta globale.
Gli eventi avversi di grado 3 o peggiori più comuni in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla relazione con il trattamento, sono stati trombocitopenia ( 22 su 53 pazienti, 41%, nel gruppo 60 mg/m2 e 28 su 49, 57%, nel gruppo 90 mg/m2 ), neutropenia ( 21, 40%, e 25, 51% ), anemia ( 25, 47%, e 24, 49% ), neutropenia febbrile ( 17, 32%, e 21, 43% ) e polmonite ( 13, 25%, e 15, 31% ).
7 pazienti su 102 ( 7% ) sono deceduti a causa di eventi avversi ( 3 con 90 mg/m2 e 4 con 60 mg/m2 ), e tutti tranne uno erano nella coorte recidiva o refrattaria.
Due decessi sono stati considerati correlati al trattamento ( shock settico con 60 mg/m2; polmonite con 90 mg/m2 ).
Guadecitabina è stata clinicamente attiva con tollerabilità accettabile in pazienti con sindromi mielodisplastiche a rischio intermedio e ad alto rischio.
Le risposte e la sopravvivenza globale nella coorte recidivata o refrattaria hanno mostrato il potenziale di una nuova opzione terapeutica per i pazienti nei quali gli agenti ipometilanti attualmente disponibili non hanno successo.
Pertanto viene raccomanda la Guadecitabina alla dose di 60 mg/m2 in un programma di 5 giorni per questi pazienti. ( Xagena2019 )
Garcia-Manero G et al, Lancet Haematology 2019; 6: 317-327
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