La maggior parte dei pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica o piccolo linfoma linfocitico hanno una recidiva dopo la terapia iniziale.
La Bendamustina ( Levact ) associata a Rituximab ( MabThera ) è spesso usato in ambito di tumore recidivato o refrattario.
E’ stata valutata l'efficacia e la sicurezza dell’aggiunta di Ibrutinib ( Imbruvica ), un inibitore orale covalente della tirosina chinasi di Bruton ( BTK ), a Bendamustina e Rituximab in pazienti precedentemente trattati con leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico.
HELIOS è uno studio internazionale, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3, effettuato in pazienti adulti a partire da 18 anni di età che avevano malattia attiva da leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico con linfonodo misurabile ( maggiore di 1.5 cm ) alla scansione CT ( tomografia computerizzata ), e avevano malattia recidivante o refrattaria a seguito di una o più linee precedenti di terapia sistemica costituita da almeno due cicli di un regime chemioterapico, un Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG ) di 0-1, e adeguata funzione ossea, epatica, e renale.
I pazienti con del(17p) sono stati esclusi a causa della nota scarsa risposta a Bendamustina e Rituximab.
I pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con Ibrutinib o altri inibitori di BTK, con malattia refrattaria o recidiva entro 24 mesi con un precedente regime contenente Bendamustina, o trapianto di cellule staminali emopoietiche sono stati esclusi.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Bendamustina e Rituximab in cicli della durata di 4 settimane ( Bendamustina: 70 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 2-3 nel ciclo 1, e nei giorni 1- 2 dei cicli 2-6; Rituximab 375 mg/m2 il giorno 1 del ciclo 1, e 500 mg/m2 il giorno 1 dei cicli 2-6 per un massimo di 6 cicli ) con Ibrutinib ( 420 mg al giorno per via orale ) oppure con placebo fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
I pazienti sono stati stratificati in base al fatto che erano refrattari agli analoghi delle purine e per numero di linee precedenti di terapia.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione.
Il passaggio a Ibrutinib è stato consentito per i pazienti nel gruppo placebo con progressione della malattia confermata da un Comitato indipendente di revisione ( IRC ).
L'analisi è stata intention-to-treat e sta continuando per un ulteriore periodo di follow-up a lungo termine.
Tra il 2012 e il 2014, sono stati assegnati 578 pazienti eleggibili in modo casuale a Ibrutinib oppure a placebo in combinazione con Bendamustina e Rituximab ( 289 in ciascun gruppo ).
L'endpoint primario è stato raggiunto all'analisi ad interim pre-pianificata nel 2015.
A un follow-up mediano di 17 mesi, la sopravvivenza libera da progressione è significativamente migliorata nel gruppo Ibrutinib rispetto al gruppo placebo ( non-raggiunta nel gruppo Ibrutinib vs 13.3 mesi nel gruppo placebo ) ( hazard ratio, HR=0.203, P minore di 0.0001 ).
La sopravvivenza libera da progressione IRC-valutata a 18 mesi è stata del 79% nel gruppo Ibrutinib e del 24% nel gruppo placebo ( HR=0.203, P minore di 0.0001 ).
Gli eventi avversi più frequenti di ogni grado sono stati neutropenia e nausea; 222 ( 77% ) su 287 pazienti nel gruppo Ibrutinib e 212 ( 74% ) su 287 pazienti nel gruppo placebo hanno riportato eventi di grado 3-4.
I più comuni eventi avversi di grado 3-4 in entrambi i gruppi sono stati neutropenia ( 154, 54%, nel gruppo Ibrutinib vs 145, 51%, nel gruppo placebo ) e trombocitopenia ( 43, 15%, in ciascun gruppo ).
È stato notato un profilo di sicurezza simile a quello riportato in precedenza con Ibrutinib e Bendamustina più Rituximab singolarmente.
Nei pazienti adatti a Bendamustina e Rituximab, l'aggiunta di Ibrutinib a questo regime si è tradotto in miglioramenti significativi nell’esito senza nuovi segnali di sicurezza individuati dalla combinazione e con un profilo di sicurezza gestibile. ( Xagena2016 )
Chanan-Khan A et al, Lancet 2016; 17: 200-211
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