Sono stati presentati i nuovi dati di efficacia e sicurezza dallo studio clinico in corso di fase I/II mirato alla sperimentazione del farmaco orale Enasidenib ( Idhifa ) nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria ( LMA R/R ) e mutazione di IDH2 ( isocitrato deidrogenasi-2 ).
Enasidenib è il primo inibitore orale per l’enzima mutato IDH2 che ha dimostrato nello studio un tasso di risposta globale del 40.3% con un tasso di risposta completo del 19.3%.
Al 15 aprile 2016 un totale di 239 pazienti con neoplasie ematologiche maligne avanzate positive per la mutazione IDH2, 176 dei quali avevano leucemia mieloide acuta in recidiva o refrattaria, sono stati arruolati per lo studio di fase I.
I dati riportati comprendono i pazienti che hanno ricevuto dosi giornaliere totali di Enasidenib da 50 mg a 650 mg nel braccio di dose-escalation e 100 mg una volta al giorno nella fase I del braccio di espansione.
Non è stata raggiunta una dose massima tollerata.
L’età mediana dei pazienti arruolati nello studio era di 70 ( con un range da 19 a 100 ).
I pazienti con leucemia mieloide acuta in recidiva o refrattaria hanno ricevuto in media due linee precedenti di terapia ( con un range da 1 a 14 ).
Il profilo di sicurezza globale osservato con Enasidenib è stato coerente con i dati precedentemente riportati. Il 24% dei pazienti ha manifestato eventi avversi gravi correlati al trattamento, in particolare la sindrome da differenziazione IDH ( 8% ), leucocitosi ( 4% ), sindrome da lisi tumorale ( 3% ) e iperbilirubinemia ( 2% ).
Gli eventi avversi più comuni insorti erano nausea ( 46% ), iperbilirubinemia ( 45% ), diarrea ( 40% ) e stanchezza ( 40% ).
I dati dei 176 pazienti con leucemia mieloide acuta in recidiva o refrattaria con mutazione IDH2 hanno dimostrato un tasso di risposta globale del 40.3% ( 71 su 176 pazienti ), che era l’endpoint primario dello studio.
Inoltre, la percentuale di risposta completa è stata del 19.3% ( 34 su 176 pazienti ).
La durata mediana della risposta è stata di 5.8 mesi [ 95% IC 3.9, 7.4 ] per tutti i pazienti che hanno avuto una risposta e 8.8 mesi [ 95% IC 6.4, NR ] per i pazienti con risposta completa ( CR ).
Il tempo medio alla prima risposta è stato di 1.9 mesi ( 0.5-9.4 ) e il tempo mediano per la risposta completa è stato di 3.8 mesi ( 0.5-11.2 ).
La sopravvivenza globale mediana ( OS ) osservata per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta in recidiva o refrattaria è stata di 9.3 mesi [ 95% IC 8.2, 10.9 ].
Inoltre, sono stati riportati risultati aggiuntivi come il miglioramento qualitativo della risposta nel tempo, il miglioramento dei parametri ematologici nel tempo, la sopravvivenza globale ( OS ) per i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa e l’indipendenza trasfusionale.
E' stata anche presentata una analisi separata della sindrome da differenziazione legata all’inibitore IDH ( IDH-DS ), associata a Enasidenib, che ha incluso la revisione di un Comitato indipendente per la valutazione della sindrome da differenziazione ( Differentiation Syndrome Review Committee - DSRC ).
Il Comitato ha preso in esame i casi di IDH-DS segnalati dagli sperimentatori e ha determinato che 13 dei 27 casi potenziali erano coerenti con l’IDH-DS ( 11.9% dei 109 pazienti ).
Questi dati dimostrano che i sintomi dell’IDH-DS sono riconoscibili.
L’IDH-DS rappresenta un nuovo riscontro clinico nei pazienti con leucemia mieloide acuta con mutazione IDH2 trattati con Enasidenib, ed è probabilmente dovuto al suo presunto meccanismo d’azione, la differenziazione delle cellule leucemiche.
Lo studio AG221-C-001 è composto da tre parti: fase I di dose-escalation, parte 1 ( fase I ) di espansione e fase II di espansione.
Lo studio di fase I di dose-escalation è stato progettato per determinare la dose massima tollerata, la dose raccomandata per la fase II e per valutare l’efficacia e la sicurezza di Enasidenib nelle persone con neoplasie ematologiche maligne e avanzate con mutazione IDH2.
La parte 1 di espansione ha ulteriormente valutato la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di Enasidenib in pazienti con leucemia mieloide acuta in recidiva o refrattaria, leucemia mieloide acuta non-trattata, sindrome mielodisplastica o altre neoplasie ematologiche maligne e avanzate con mutazione IDH2.
Sulla base dell’attività clinica osservata nelle persone con leucemia mieloide acuta in recidiva o refrattaria, la fase II di espansione è stata progettata per valutare l’efficacia di Enasidenib con la dose raccomandata giornaliera di 100 mg e per valutare ulteriormente la sicurezza per le persone con leucemia mieloide acuta in recidiva o refrattaria con mutazione IDH2. Lo studio non è stato progettato o supportato statisticamente per giungere a una conclusione sulla sopravvivenza globale.
Uno studio di fase III, randomizzato e controllato, è stato iniziato con la sopravvivenza globale come endpoint primario.
L’incidenza della leucemia mieloide acuta aumenta notevolmente con l’età e, secondo la American Cancer Society, l’età media dell’insorgenza è 66 anni.
La grande maggioranza dei pazienti non risponde alla chemioterapia e progredisce a recidiva.
Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per la leucemia mieloide acuta è di circa dal 20 al 25%.
Le mutazioni IDH2 sono presenti in un range tra l’8 e il 19% dei casi di leucemia mieloide acuta. ( Xagena2017 )
Fonte: ASCO ( American Society of Clinical Oncology ) Annual Meeting, 2017
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