La maggior parte dei pazienti con leucemia linfatica cronica va incontro a recidiva dopo terapia iniziale combinando la chemioterapia con Rituximab.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza del trattamento di mantenimento con Rituximab rispetto all'osservazione per i pazienti anziani in remissione dopo induzione abbreviata di prima linea mediante Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab ( FCR ).
Uno studio di fase 3. randomizzato, in aperto, multicentrico, effettuato in 89 Centri in Francia ha arruolato pazienti naive con età pari o superiore a 65 anni con leucemia linfatica cronica senza del(17p).
I pazienti eleggibili avevano un ECOG performance status di 0-1 e una adeguata funzione renale ed epatica.
Erano idonei alla randomizzazione i pazienti con risposta al trattamento di induzione completo con 4 cicli mensili a dosaggio pieno del regime FCR con due dosi di Rituximab provvisorie il giorno 14 dei cicli 1 e 2 ( Fludarabina orale 40 mg/m2 al giorno e Ciclofosfamide per via orale 250 mg/m2 al giorno per i primi 3 giorni di ciascun ciclo, Rituximab 375 mg/m2 per via endovenosa il giorno 0 del ciclo 1 e successivamente 500 mg/m2 il giorno 14 del ciclo 1, i giorni 1 e 14 del ciclo 2 e il giorno 1 dei cicli 3 e 4 ).
Il recupero dalla tossicità del regime FCR e la volontà del paziente di continuare la sperimentazione erano obbligatori.
I pazienti sono stati assegnati casualmente a ricevere Rituximab per via endovenosa ( 500 mg/m2 ) ogni 8 settimane per un massimo di 2 anni o sono stati sottoposti a osservazione.
La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato mutazionale di IGHV, dalla presenza o dall'assenza di del(11q) e dal livello di risposta al trattamento di induzione.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, con l'obiettivo di valutare la superiorità del mantenimento con Rituximab rispetto all'osservazione.
L'analisi finale è stata fatta nella popolazione intention-to-treat.
La sicurezza è stata analizzata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio nel gruppo Rituximab e in tutti i pazienti nel gruppo di osservazione.
Tra il 2007 e il 2014 sono stati arruolati 542 pazienti, di cui 525 hanno iniziato l'induzione con il regime FCR.
Tra il 2008 e il 2014, 409 pazienti ( 78% ) sono stati assegnati in modo casuale al mantenimento con Rituximab ( n=202 ) o all'osservazione ( n=207 ).
4 pazienti ( 2% ) nel gruppo Rituximab non hanno ricevuto il trattamento assegnato ( malattia progressiva n=1, eventi avversi n=3 ).
Dopo un follow-up mediano di 47.7 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione nel gruppo Rituximab ( 59.3 mesi ) è migliorata rispetto al gruppo di osservazione ( 49.0 mesi, hazard ratio. HR=0.55; P=0.0002 ).
Neutropenia e infezioni di grado 3-4 sono state più comuni con il mantenimento con Rituximab ( 105 su 198 pazienti, 53%, vs 74 su 207 pazienti, 36%, e 38, 19%, vs 21, 10%, rispettivamente ) durante lo studio.
L'infezione più comune di grado 3-4 è stata l'infezione del tratto respiratorio inferiore ( 24, 12%, vs 8, 4% ).
L'incidenza di secondi tumori, ad eccezione del carcinoma a cellule basali, è stata simile in entrambi i gruppi ( 29, 15%, vs 23, 11%) .
I decessi sono stati correlati a eventi avversi in 23 pazienti ( 11% ) nel gruppo Rituximab e in 16 ( 8% ) nel gruppo di osservazione.
Rituximab di mantenimento per 2 anni in pazienti anziani selezionati ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione e ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile.
La strategia di mantenimento con immunoterapia è una opzione rilevante nel trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica, anche nell'era della terapia mirata. ( Xagena2018 )
Dartigeas C et al, Lancet Haematol 2018; 5: e82-e94
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