Melfalan flufenamide ( Melflufen; Pepaxto ), un coniugato alchilante farmaco-peptide, più Desametasone ha mostrato attività clinica e sicurezza gestibile nello studio di fase 2 HORIZON.
Si è determinato se Melflufen più Desametasone fornisca un beneficio di sopravvivenza libera da progressione rispetto a Pomalidomide ( Imnovid ) più Desametasone nei pazienti con mieloma multiplo precedentemente trattato.
Nello studio randomizzato, in aperto, testa-a-testa, di fase 3 OCEAN, sono stati reclutati pazienti adulti di età maggiore o uguale a 18 anni da 108 ospedali universitari, ospedali specializzati e centri comunitari in 21 Paesi in tutta Europa, Nord America e Asia.
I pazienti idonei avevano un performance status ECOG di 0-2; dovevano aver avuto mieloma multiplo recidivante o refrattario, refrattario alla Lenalidomide entro 18 mesi dalla randomizzazione e fino all'ultima linea di terapia; e aver ricevuto da 2 a 4 precedenti linee di terapia, inclusa Lenalidomide e un inibitore del proteasoma.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale, stratificati per età, numero di precedenti linee di terapia e punteggio dell'International Staging System, a cicli di 28 giorni di Melflufen e Desametasone ( gruppo Melflufen ) o Pomalidomide e Desametasone ( gruppo Pomalidomide ).
Tutti i pazienti hanno ricevuto Desametasone 40 mg per via orale nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo.
Nel gruppo Melflufen, i pazienti hanno ricevuto Melflufen 40 mg per via endovenosa in 30 minuti il giorno 1 di ciascun ciclo; nel gruppo Pomalidomide i pazienti hanno ricevuto Pomalidomide 4 mg per via orale al giorno nei giorni 1-21 di ciascun ciclo.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) valutata da un Comitato di revisione indipendente nella popolazione intention-to-treat ( ITT ).
La sicurezza è stata valutata nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Tra il 2017 e il 2020, 246 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo Melflufen ( età mediana 68 anni; 107, 43%, erano femmine ) e 249 al gruppo Pomalidomide ( età mediana 68 anni; 109, 44%, erano donne ).
474 pazienti hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio ( gruppo Melflufen n=228; gruppo Pomalidomide n=246; popolazione di sicurezza ).
Il cutoff dei dati è avvenuto nel 2021.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 6.8 mesi ( 165 su 246 pazienti hanno avuto un evento, 67% ) nel gruppo Melflufen e 4.9 mesi ( 190 su 249 pazienti, 76%, hanno avuto un evento ) nel gruppo Pomalidomide ( hazard ratio, HR=0.79; P=0.032 ), a un follow-up mediano di 15.5 mesi nel gruppo Melflufen e di 16.3 mesi nel gruppo Pomalidomide.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 19.8 mesi a un follow-up mediano di 19.8 mesi nel gruppo Melflufen e di 25.0 mesi nel gruppo Pomalidomide a un follow-up mediano di 18.6 mesi; HR=1.10; P=0.47 ).
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o 4 emergenti dal trattamento sono stati trombocitopenia ( 143 su 228, 63%, nel gruppo Melflufen vs 26 su 246, 11%, nel gruppo Pomalidomide ), neutropenia ( 123, 54%, vs 102, 41% ) e anemia ( 97, 43%, vs 44, 18% ).
Eventi avversi gravi emergenti dal trattamento si sono verificati in 95 pazienti nel gruppo Melflufen ( 42% ) e 113 ( 46% ) nel gruppo Pomalidomide, i più comuni dei quali sono stati polmonite ( 13, 6%, vs 21, 9% ), polmonite da COVID-19 ( 11, 5%, vs 9, 4% ) e trombocitopenia ( 9, 4%, vs 3, 1% ).
27 pazienti, 12%, nel gruppo Melflufen e 32, 13%, nel gruppo Pomalidomide hanno presentato eventi avversi fatali emergenti dal trattamento.
Eventi avversi fatali emergenti dal trattamento sono stati considerati possibilmente correlati al trattamento in 2 pazienti nel gruppo Melflufen ( 1 con leucemia mieloide acuta, 1 con pancitopenia e insufficienza cardiaca acuta ) e 4 pazienti nel gruppo Pomalidomide ( 2 pazienti con polmonite, 1 con sindromi mielodisplastiche, 1 con polmonite da COVID-19 ).
Il trattamento combinato Melflufen più Desametasone ha mostrato una sopravvivenza libera da progressione superiore rispetto a Pomalidomide più Desametasone nei pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario. ( Xagena2022 )
Schjesvold FH et al, Lancet Haematology 2022; 9: 98-110
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