La terapia standard per la mielofibrosi comprende gli inibitori della Janus chinasi ( JAK ), ma i tassi di risposta della milza del 30%-40%, gli alti tassi di interruzione e la mancanza di modificazione della malattia evidenziano un bisogno insoddisfatto.
Pelabresib è un inibitore orale selettivo sperimentale del bromododominio e del dominio extra-terminale ( BETi ).
MANIFEST è uno studio globale, in aperto, non-randomizzato, multicoorte, di fase II, comprendente una coorte di pazienti naive agli inibitori della Janus chinasi con mielofibrosi trattati con Pelabresib e Ruxolitinib.
L'endpoint primario è una riduzione del volume della milza del 35% o superiore ( SVR35 ) a 24 settimane.
In tutto 84 pazienti hanno ricevuto 1 dose o più di Pelabresib e Ruxolitinib. L'età media era di 68 anni; il 24% dei pazienti era a rischio intermedio 1, il 61% era a rischio intermedio 2 e il 16% era ad alto rischio secondo DIPSS ( Dynamic International Prognostic Scoring System ); il 66% dei pazienti ( 55 su 84 ) aveva un livello di emoglobina inferiore a 10 g/dl al basale.
A 24 settimane, il 68% ( 57 su 84 ) ha raggiunto una riduzione del volume della milza del 35% o superiore e il 56% ( 46 su 82 ) ha raggiunto una riduzione del punteggio totale dei sintomi superiore o uguale al 50% ( TSS50 ).
Ulteriori benefici alla settimana 24 hanno incluso il 36% ( 29 su 84 ) dei pazienti con livelli di emoglobina migliorati ( media, 1.3 g/dl; mediana, 0.8 g/dl ), il 28% ( 16 su 57 ) con miglioramento di grado 1 o superiore nella fibrosi, e il 29.5% ( 13 su 44 ) con una riduzione superiore al 25% della frazione allelica JAK2 V617F-mutante, che era associata alla risposta di riduzione del volume della milza del 35% o superiore ( P=0.018, test esatto di Fisher ).
A 48 settimane, il 60% dei pazienti ( 47 su 79 ) ha presentato una risposta di riduzione del volume della milza del 35% o superiore.
Le tossicità di grado 3 o 4 osservate nel 10% o più dei pazienti sono state trombocitopenia ( 12% ) e anemia ( 35% ), che hanno portato all’interruzione del trattamento in 3 pazienti.
Il 95% dei partecipanti ( 80 su 84 ) allo studio ha continuato la terapia di combinazione oltre le 24 settimane.
La combinazione razionale di inibitori del bromododominio e del dominio extra-terminale Pelabresib e Ruxolitinib nei pazienti con mielofibrosi naive ai JAK inibitori è stata ben tollerata e ha mostrato miglioramenti duraturi nella milza e nel carico dei sintomi, con risultati dei biomarcatori associati di potenziale attività modificante la malattia. ( Xagena2023 )
Mascarenhas J et al, J Clin Oncol 2023; 41: 4993-5004
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