La resistenza agli inibitori tirosin-chinasici in pazienti con leucemia mieloide cronica e leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Philadelphia ( Ph+ ) è causata frequentemente da mutazioni nel dominio chinasico di BCR-ABL.
Ponatinib ( AP24534; Iclusig ) è un potente inibitore tirosin-chinasico orale che blocca BCR-ABL nativo e mutato, incluso il mutante T315I, resistente a tutti gli inibitori tirosin-chinasici.
In uno studio di fase 1 con aumento di dose, sono stati arruolati 81 pazienti con tumori ematologici resistenti, inclusi 60 con leucemia mieloide cronica e 5 con leucemia linfoblastica acuta Ph+.
Ponatinib è stato somministrato una volta al giorno a dosaggi compresi tra 2 e 60 mg.
Il periodo mediano di follow-up è stato di 56 settimane ( intervallo da 2 a 140 ).
Gli effetti tossici dose-limitanti hanno incluso livelli elevati di lipasi o amilasi, e pancreatite.
Eventi avversi comuni hanno incluso rash, mielosoppressione e sintomi costituzionali.
Tra i pazienti Ph+, il 91% aveva ricevuto due o più inibitori tirosin-chinasici approvati, e il 51% aveva ricevuto tutti e tre gli inibitori tirosin-chinasici approvati.
Dei 43 pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica, il 98% ha mostrato risposta ematologica completa, il 72% risposta citogenetica maggiore e il 44% risposta molecolare maggiore.
Dei 12 pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica con la mutazione T315I, il 100% ha mostrato risposta ematologica completa e il 92% una risposta citogenetica maggiore
Dei 13 pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica senza mutazioni identificabili, il 100% ha mostrato risposta ematologica completa e il 62% una risposta citogenetica maggiore.
Le risposte tra i pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica si sono rivelate durature.
Dei 22 pazienti con leucemia mieloide cronica in fase accelerata o in fase blastica o leucemia linfoblastica acuta Ph+, il 36% ha mostrato risposta ematologica maggiore e il 32% risposta citogenetica maggiore.
In conclusione, Ponatinib è risultato ampiamente attivo nei pazienti pesantemente pretrattati con leucemie Ph+ con resistenza a inibitori tirosin-chinasici, inclusi i pazienti con mutazione T315I in BCR-ABL, altre mutazioni o senza mutazioni. ( Xagena2012 )
Cortes JE et al, N Engl J Med 2012; 367: 2075-2088
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