Il mieloma multiplo è il secondo tumore ematologico più prevalente ed è incurabile.
È stato condotto uno studio per valutare la risposta e la sicurezza della combinazione di Temsirolimus ( Torisel ), un inibitore di mTOR, e Bortezomib ( Velcade ) in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario.
Lo studio in aperto e con incremento di dose è stato condotto in 3 Centri negli Stati Uniti e i pazienti sono stati arruolati nel periodo 2007-2009.
Sono stati considerati idonei all’arruolamento i pazienti di età uguale o superiore a 18 anni con mieloma multiplo recidivante o recidivante e refrattario dopo uno o più trattamenti ( inclusi Lenalidomide, Bortezomib o Talidomide ), con un performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG ) di 0-2.
I pazienti sono stati assegnati a un livello di dose in base al loro ordine di entrata nello studio.
La fase 1 consisteva nel valutare la sicurezza e nello stabilire la massima dose tollerata della combinazione, mentre la fase 2 consisteva nel valutare il tasso di risposta generale alla massima dose tollerata.
Temsirolimus per via endovenosa è stato somministrato a 15 o 25 mg e Bortezomib per via intravenosa a 1.3 o 1.6 mg/m2 una volta a settimana, con aumento della dose fino alla registrazione di eventi avversi dose limitanti in 2 delle 3 persone nella coorte trattata a quella dose.
L’uso di steroidi non era consentito.
L’endpoint primario era la proporzione di pazienti con risposta parziale o migliore e le analisi sono state condotte su una base per intention-to-treat, con l’inclusione di tutti i pazienti arruolati.
In totale, 20 pazienti sono stati arruolati nella fase 1 e 43 nella fase 2.
Tutti i pazienti erano stati pesantemente pre-trattati ( valore mediano: 5 linee nella coorte della fase 1 e 4 linee in quella della fase 2 ).
La massima dose tollerata è stata fissata in 1.6 mg/m2 di Bortezomib nei giorni 1, 8, 15 e 22 in combinazione con 25 mg di Temsirolimus nei giorni 1, 8, 15, 22 e 29, per un ciclo di 35 giorni.
Nella fase 2, la proporzione di pazienti con risposta parziale o migliore è stata del 33% ( 14 su 43 ).
É attualmente in corso il follow-up a lungo termine dei pazienti.
Si sono verificati 3 decessi negli studi di fase 1 e 2: 1 paziente è deceduto per shock settico nello studio di fase 1; 1 paziente è deceduto per infezione da influenza H1N1 e 1 per amiloidosi cardiaca e aritmia ventricolare non-correlata al trattamento nello studio di fase 2.
Nello studio di fase 1, i più comuni eventi avversi legati al trattamento di grado 3-4 sono stati trombocitopenia ( 13 pazienti ), linfopenia ( 10 ), neutropenia ( 9 ), leucopenia ( 7 ) e anemia ( 5 ).
Nello studio di fase 2, i più comuni eventi avversi legati al trattamento di grado 3-4 sono stati trombocitopenia ( 25 pazienti ), linfopenia ( 24 ), neutropenia ( 17 ), leucopenia ( 10 ), anemia ( 7 ) e diarrea ( 5 ).
Nello studio di fase 1, 4 pazienti hanno mostrato neuropatia sensoriale periferica ( grado 2 o inferiore ); nello studio di fase 2, 11 pazienti hanno mostrato neuropatia sensoriale periferica ( tutti di grado 2 o inferiore ) e 7 hanno mostrato neuropatia motoria periferica ( 1 di grado 3, 6 di grado 2 o inferiore ).
In conclusione, gli inibitori di mTOR possono avere un ruolo in combinazione con Bortezomib settimanale per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario senza l’aggiunta di steroidi. ( Xagena2011 )
Ghobrial IM et al, Lancet Oncol 2011; 12: 263-272
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