L'inibitore della tirosina chinasi della milza ( Syk ) è un'opzione terapeutica per la trombocitopenia immunitaria primaria.
Sono state valutate la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, l'attività preliminare e la dose raccomandata di fase 2 di Sovleplenib nei pazienti con trombocitopenia immunitaria primaria.
Questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 1b/2 è stato condotto in nove ospedali in Cina.
I pazienti eleggibili avevano un'età compresa tra 18 e 75 anni, avevano un performance score ECOG di 0-1, avevano trombocitopenia immunitaria primaria da più di 6 mesi e non avevano risposto o avevano avuto una recidiva dopo un precedente trattamento di prima linea o avevano avuto una risposta scarsa o una recidiva postoperatoria dopo splenectomia.
Le fasi di aumento della dose ( 100 mg, 200 mg o 300 mg somministrati per via orale una volta al giorno ) e di espansione della dose ( dose di fase 2 raccomandata ) consistevano ciascuna in un periodo di 8 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, durante il quale i pazienti erano assegnati in modo casuale a ricevere Sovleplenib o placebo seguito da un periodo in aperto di 16 settimane con Sovleplenib.
I pazienti e i ricercatori non conoscevano l'assegnazione del trattamento durante le prime 8 settimane.
L'endpoint principale di efficacia era la percentuale di pazienti la cui conta piastrinica raggiungeva 30 x 10(9) piastrine per litro o superiore, ed era il doppio del basale in due visite consecutive durante 0-8 settimane senza terapia di salvataggio.
L'efficacia è stata valutata per intention to treat ( ITT ).
Tra il 2019 e il 2021, 62 pazienti sono stati valutati per l'idoneità e 45 ( 73% ) sono stati assegnati in modo casuale.
I pazienti hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio durante il periodo in doppio cieco di 8 settimane ( placebo n=11, e Sovleplenib 100 mg n=6, 200 mg n=6, 300 mg n=16 e 400 mg n=6; questo gruppo è stato aggiunto in seguito all'osservazione di eventi di sicurezza non-specificati dal protocollo alle dosi precedenti ).
Tutti i partecipanti erano asiatici; 18 su 45 ( 40% ) erano maschi e 27 ( 60% ) erano femmine. L'età media era di 40.0 anni.
10 su 34 pazienti ( 29% ) nei gruppi Sovleplenib rispetto a 5 su 11 ( 45% ) nel gruppo placebo hanno ricevuto una terapia concomitante anti-trombocitopenia immunitaria primaria.
La dose raccomandata di fase 2 è stata determinata in 300 mg una volta al giorno.
La percentuale di pazienti che ha raggiunto l'endpoint principale di efficacia è stata di 3 ( 50% ) nel gruppo 100 mg, 3 ( 50% ) nel gruppo 200 mg, 10 ( 63% ) nel gruppo 300 mg e 2 ( 33% ) nel gruppo 400 mg rispetto a 1 ( 9% ) nel gruppo placebo.
Il tasso di risposta globale nel gruppo 300 mg è stato dell'80% ( 16 su 20 che hanno ricevuto Sovleplenib continuo più coloro che sono passati a Sovleplenib dal placebo ) e il tasso di risposta durevole è stato del 31% ( 5 su 16 ) nel gruppo Sovleplenib continuo 300 mg e il 75% dei pazienti ( 3 su 4 ) è passato dal placebo a Sovleplenib durante le settimane 0-24.
Durante il periodo di valutazione della sicurezza di 28 giorni, nei gruppi trattati con Sovleplenib si sono verificati 2 eventi avversi correlati al trattamento di grado 2 o maggiore ( ipertrigliceridemia e anemia ).
Durante 0-8 settimane, gli eventi avversi più frequenti emersi dal trattamento sono stati un aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, ematuria e infezione del tratto urinario ( 7 su 34, 21%, nei gruppi Sovleplenib vs 1 su 11, 9%, nel gruppo placebo ); e sangue occulto positivo e iperuricemia ( 4, 12%, vs 3, 27%, per ciascuno ).
Non sono stati registrati eventi avversi fatali emergenti dal trattamento.
Sovleplenib è risultato ben tollerato e la dose raccomandata di fase 2 ha mostrato una promettente risposta duratura nei pazienti con trombocitopenia immunitaria primaria, che ha fornito evidenze per indagini future.
È in corso uno studio di fase 3 per confermare l'efficacia e la sicurezza di Sovleplenib nei pazienti con trombocitopenia immunitaria primaria. ( Xagena2023 )
Liu X et al, Lancet Haematology 2023; 10: 406-418
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