I dati dello studio di fase 3 IMROZ hanno dimostrato che Isatuximab ( Sarclisa ) in combinazione con lo standard di cura Bortezomib, Lenalidomide e Desametasone ( Isa-VRd ), seguito da Isatuximab-Rd ( Isa-Rd ), riduce in modo significativo il rischio di progressione della malattia o di morte, del 40%, rispetto al regime VRd seguito da Rd ( Lenalidomide e Desametasone ), nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi ( NDMM ) non-eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.
IMROZ è il primo studio di fase 3 che ha dimostrato l'efficacia di un anticorpo monoclonale anti-CD38 in combinazione con lo standard di cura VRd, in questa popolazione di pazienti che spesso ha una prognosi non-soddisfacente, migliorando significativamente la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ).
IMROZ è uno studio multicentrico globale, randomizzato, in aperto, che ha arruolato 446 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non-eleggibili a trapianto in 104 centri di 21 Paesi.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 3:2 al trattamento con Isatuximab più VRd ( quadripletta; braccio sperimentale ) o con la sola tripletta VRd ( braccio controllo ).
Durante lo studio, Isatuximab è stato somministrato in infusione endovenosa alla dose di 10 mg/kg una volta a settimana per 5 settimane durante il primo ciclo di 42 giorni e una volta ogni due settimane nei cicli da 2 a 4 in associazione a Bortezomib per via sottocutanea, Lenalidomide per os e Desametasone per via endovenosa o orale. Successivamente, Isatuximab è stato somministrato ogni 2 settimane dal ciclo 5 al ciclo 17 e ogni 4 settimane nei cicli dal 18 in avanti, in cicli di 28 giorni, in combinazione con Lenalidomide e Desametasone alla dose standard, fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o alla decisione del paziente di interrompere il trattamento.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, mentre i principali endpoint secondari includevano il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), il tasso di negatività della malattia minima residua ( MRD ) per i pazienti con risposta completa, il tasso di risposta parziale molto buona ( VGPR ) o migliore, e la sopravvivenza globale ( OS ). Altri endpoint secondari erano: il tempo alla progressione, la durata della risposta, il tempo alla prima risposta, il tempo alla migliore risposta, la sopravvivenza libera da progressione alla seconda terapia ( PFS2 ), la sopravvivenza libera da progressione in base allo stato della malattia minima residua, il tasso di negatività per la malattia MRD mantenuta per almeno 12 mesi, la sicurezza e la qualità di vita.
Al momento del cut-off dei dati ( 26 settembre 2023 ), con un follow-up mediano di 59,7 mesi, sono stati osservati i seguenti risultati per Isa-VRd rispetto a VRd riguardo all’endpoint primario:
- riduzione del 40% del rischio di progressione di malattia o morte per i pazienti trattati con Isa-VRd rispetto a VRd ( hazard ratio, HR 0,596; IC 98,5% 0,406-0,876; P = 0,0005 ). Al follow-up mediano di 59,7 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione non era ancora raggiunta nel braccio Isa-VRd, mentre è risultata di 54,3 mesi nel braccio VRd;
- La sopravvivenza libera da progressione stimata a 60 mesi è risultata del 63,2% per i pazienti trattati con Isa-VRd contro 45,2% per quelli trattati con VRd.
Riguardo agli endpoint secondari:
- il 74,7% dei pazienti trattati con Isa-VRd ha ottenuto una risposta completa ( CR ) rispetto al 64,1% dei pazienti trattati con VRd ( odds ratio, OR 1,7; IC 95% 1,097-2,5; P = 0,008 );
- il 55,5% dei pazienti trattati con Isa-VRd ha raggiunto una risposta completa con malattia MRD negativa rispetto al 40,9% dei pazienti trattati con VRd ( OR 1,8; IC 95% 1,229-2,646; P = 0,0013 );
- la negatività per MRD è stata mantenuta per almeno 12 mesi nel 46,8% dei pazienti del braccio Isa-VRd rispetto al 24,3% dei pazienti trattati nel braccio di controllo ( OR 2,7; IC 95% 1,799-4,141 ).
Alla data di cut-off dei dati, il 47,2% dei pazienti ( 125/263 ) trattati con Isa-VRd e il 24,3% dei pazienti ( 44/181 ) trattati con VRd erano ancora in trattamento.
La durata mediana del trattamento per la combinazione Isa-VRd è risultata di 53,2 mesi rispetto ai 31,3 mesi per il regime VRd.
La sicurezza e la tollerabilità di Isatuximab sono risultate coerenti con il profilo di sicurezza osservato in altri studi, e non ci sono state nuove segnalazioni di sicurezza.
Eventi avversi emersi durante il trattamento ( TEAE ) di grado 3 o superiore si sono manifestati nel 91,6% dei pazienti trattati con Isa-VRd e nell'84% dei pazienti trattati con VRd.
Gli eventi TEAE di qualsiasi grado hanno richiesto l'interruzione della terapia nel 22,8% dei pazienti trattati con Isa-VRd e nel 26% dei pazienti trattati con VRd.
Isatuximab è un anticorpo monoclonale che si lega a un epitopo specifico sul recettore CD38 sulle cellule del mieloma multiplo; agisce attraverso molteplici meccanismi d'azione, tra cui la morte programmata delle cellule tumorali ( apoptosi ) e l'attività immunomodulatoria.
Il recettore CD38 è espresso in modo elevato e uniforme sulla superficie delle cellule di mieloma multiplo.
In conclusione, i risultati dello studio IMROZ, che ha messo a confronto Isatuximab in combinazione con VRd con il regime VRd, hanno confermato il potenziale di Isatuximab come terapia di prima linea nel trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi. E' stato osservato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione di malattia nei pazienti non-eleggibili al trapianto. ( Xagena2024 )
Fonte: American Society of Clinical Oncology - ASCO Meeting 2024
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