Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab ( FCR ) sono diventati un regime di chemioimmunoterapia standard per i pazienti con leucemia linfatica cronica. Tuttavia, rimane la domanda su come trattare i pazienti naive-al-trattamento con leucemia linfatica cronica non-IGHV-mutata.
Si è cercato di sviluppare e convalidare una firma di espressione genica per identificare quali di questi pazienti possono raggiungere remissioni durature con la chemioimmunoterapia FCR.
È stato condotto uno studio di coorte retrospettivo in due coorti di pazienti naive al trattamento ( età maggiore o uguale a 18 anni ) con leucemia linfatica cronica.
La coorte di scoperta e formazione consisteva in campioni di sangue periferico raccolti da pazienti trattati presso l'University of Texas MD Anderson Cancer Center ( Houston, TX, USA ), che soddisfacevano i criteri diagnostici del iwCLL( International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia ), avevano ricevuto almeno tre cicli di chemioimmunoterapia FCR, ed erano stati trattati tra il 2000 e il 2006 ( coorte MDACC ).
È stata effettuata la profilazione trascrizionale su campioni ottenuti dalla coorte MDACC per identificare i geni associati al tempo alla progressione.
Sono stati utilizzati geni significativi per raggruppare i campioni non-IGHV-mutati in due gruppi ( prognosi intermedia e prognosi sfavorevole ).
Sono stati standardizzati i valori di espressione genica per trovare una firma genica minima. È stata convalidata questa firma in una coorte esterna di pazienti naive-al-trattamento con leucemia linfatica cronica non-IGHV-mutata arruolati nello studio CLL8 del German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group che sono stati trattati nel periodo 2003-2006 ( coorte CLL8 ).
La coorte MDACC era composta da 101 pazienti e la coorte CLL8 era composta da 109 pazienti.
Usando la coorte MDACC, è stata identificata e sviluppata una firma di espressione di 17 geni che distingueva pazienti non-IGHV-mutati che potevano ottenere una remissione a lungo termine in seguito a chemioimmunoterapia con FCR di prima linea da coloro che potevano beneficiare di regimi di prima linea alternativi ( hazard ratio, HR=3.83, P minore di 0.0001 ).
È stata convalidata questa firma genica nella coorte CLL8; i pazienti con una prognosi sfavorevole rispetto a quelli con una prognosi intermedia presentavano un hazard ratio specifico per causa di 1.90 ( P=0.008 ).
Il tempo mediano alla progressione è stato di 39 mesi per quelli con una prognosi sfavorevole rispetto a 59 mesi per quelli con una prognosi intermedia.
È stata sviluppata una firma a 17 geni robusta e riproducibile che identifica un sottogruppo di pazienti naive-al-trattamento con leucemia linfatica cronica non-IGHV-mutata che potevano trarre sostanziali benefici dal trattamento con la chemioimmunoterapia con FCR.
Viene raccomandato di testare il valore di questa firma genica in uno studio prospettico che confronti il trattamento FCR con terapie alternative più recenti come parte di uno studio clinico randomizzato. ( Xagena2019 )
Herling CD et al, Lancet Oncology 2019; 20: 1576-1586
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