Gli approcci terapeutici per le neoplasie delle cellule B continuano ad evolversi, specialmente per quanto riguarda gli approcci combinati.
Sono state valutate la sicurezza e l'efficacia della tripletta Ublituximab, Umbralisib e Ibrutinib ( Imbruvica ) nei pazienti con neoplasie maligne a cellule B avanzate.
È stato effettuato uno studio in aperto di fase 1 con fasi di aumento della dose e di espansione della dose, in 5 Centri negli Stati Uniti.
I pazienti eleggibili erano di età pari o superiore a 18 anni con leucemia linfatica confermata istologicamente o linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato o refrattario, con malattia misurabile, funzione organica adeguata e un ECOG performance status di 2 o inferiore.
Sono stati esclusi i pazienti con linfoma noto del sistema nervoso centrale, infezione da epatite B ( HBV ) o epatite C ( HCV ) attiva o HIV.
Nella coorte di aumento della dose, i pazienti sono stati trattati in cicli di 28 giorni con dosi crescenti di Umbralisib orale ( 400, 600 o 800 mg ) e dosi fisse di Ublituximab per via endovenosa ( 900 mg ) e Ibrutinib orale ( 420 mg per pazienti con leucemia linfatica; 560 mg per i pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B ) fino a progressione della malattia o intolleranza.
Nella fase di espansione della dose, ai pazienti è stata somministrata la dose raccomandata della combinazione di farmaci determinata dalla fase di aumento della dose.
Gli endpoint primari erano la sicurezza, la tossicità dose-limitante e la dose massima tollerata di Umbralisib, quando somministrata in associazione con Ublituximab e Ibrutinib.
La sicurezza è stata valutata nei pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di farmaco in studio; l'attività è stata valutata in tutti i pazienti che avevano almeno una misurazione dell'efficacia post-trattamento.
Tra il 2014 e il 2017, sono stati arruolati 46 pazienti: 24 nella coorte di aumento della dose ( n=14 leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti; n=10 linfoma non-Hodgkin a cellule B ) e 22 nella coorte di espansione della dose ( n=9 leucemia linfatica cronica o infoma a piccoli linfociti; n=13 linfoma non-Hodgkin a cellule B ).
46 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio.
La dose massima tollerata di Umbralisib non è stata raggiunta. La dose raccomandata per la fase di espansione della dose era Umbralisib 800 mg per via orale una volta al giorno più Ibrutinib per via orale una volta al giorno e Ublituximab 900 mg somministrato nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1, nel giorno 1 dei cicli 2-6 e nel giorno 1 dei cicli 9 e 12.
37 pazienti su 44 ( 84% ) hanno ottenuto una risposta globale ( risposta completa o parziale ).
Gli eventi avversi di qualsiasi grado più comuni sono stati diarrea ( n=27, 59% ), affaticamento ( n=23, 50% ), reazione correlata all'infusione ( n=20, 43% ), vertigini ( n=17, 37% ), nausea ( n=17, 37% ) e tosse ( n=16, 35% ).
Gli eventi avversi di grado 3-4 sono stati gestibili e i più comuni sono stati neutropenia ( n=10, 22% ) e cellulite ( n=6, 13% ).
Eventi avversi gravi si sono verificati in 11 pazienti su 46 ( 24% ) e hanno incluso rash ( n=2, 4% ), polmonite ( n=2, 4% ), fibrillazione atriale ( n=2, 4% ), sepsi ( n=2, 4% ), dolore addominale ( n=1, 2% ), sincope ( n=1, 2% ), cellulite ( n=1, 2% ), polmonite ( n=1, 2% ), mal di testa ( n=1, 2% ), infezione polmonare ( n=1, 2% ), infezione cutanea ( n=1, 2% ), versamento pleurico ( n=1, 2% ), infusione pericardica ( n=1, 2% ), sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore ( n=1, 2% ), diarrea ( n=1, 2% ) e debolezza ( n=1, 2% ).
Non si sono verificati decessi correlati a eventi avversi.
La combinazione di Ublituximab, Umbralisib e Ibrutinib sembra essere tollerabile ed è associata ad attività incoraggiante nella leucemia linfatica cronica avanzata e nel linfoma non-Hodgkin a cellule B.
Questa combinazione tripletta richiederà ulteriori indagini in studi futuri per migliorare la comprensione di questa modalità senza chemioterapia nella gestione di questi tumori. ( Xagena2019 )
Nastoupil LJ et al, Lancet Haematology 2019; 6: 100-109
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