L'ulteriore miglioramento dei regimi preparativi prima del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche ( HSCT ) è un'esigenza medica insoddisfatta per il numero crescente di pazienti anziani o con comorbilità con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza del condizionamento con Treosulfano più Fludarabina rispetto a Busulfano a intensità ridotta più Fludarabina in questa popolazione.
È stato condotto uno studio in aperto, randomizzato, di non-inferiorità, di fase 3, in 31 Centri di trapianto in Francia, Germania, Ungheria, Italia e Polonia.
I pazienti eleggibili avevano un'età compresa tra 18 e 70 anni, presentavano leucemia mieloide acuta in prima remissione ematologica completa o consecutiva ( conta dei blasti inferiore al 5% nel midollo osseo ) o sindrome mielodisplastica ( conta dei blasti inferiore al 20% nel midollo osseo ), indice di Karnofsky del 60% o superiore, erano stati indicati per trapianto HSCT allogenico ma considerati ad aumentato rischio per i regimi preparativi mieloablativi standard in base all'età ( 50 anni e oltre ), all’indice di comorbilità specifico per trapianto HSCT superiore a 2 o entrambi.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 10 g/m2 per via endovenosa di Treosulfano applicato quotidianamente come infusione di 2 ore per 3 giorni ( giorni da -4 a -2 ) o 0.8 mg/kg di Busulfano applicato come infusione di 2 ore ad intervalli di 6 ore nei giorni -4 e -3.
Entrambi i gruppi hanno ricevuto 30 mg/m2 di Fludarabina per via endovenosa al giorno per 5 giorni ( giorni da -6 a -2 ).
L'esito primario era la sopravvivenza libera da eventi 2 anni dopo il trapianto HSCT.
Il margine di non-inferiorità era un hazard ratio ( HR ) di 1.3.
L'efficacia è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto il trattamento e completato il trapianto, e la sicurezza in tutti i pazienti che hanno ricevuto il trattamento.
Tra il 2013 e il 2016 sono stati arruolati 476 pazienti ( 240 nel gruppo Busulfano hanno ricevuto il trattamento e il trapianto e nel gruppo Treosulfano 221 hanno ricevuto il trattamento e 220 il trapianto ).
Alla seconda analisi intermedia pianificata, l'endpoint primario è stato raggiunto e lo studio è stato interrotto.
E' stata presentata l'analisi di conferma finale, con data di cutoff nel 2017.
Il follow-up mediano è stato di 15.4 mesi per i pazienti trattati con Treosulfano e 17.4 mesi per quelli trattati con Busulfano.
La sopravvivenza libera da eventi a 2 anni è stata del 64% nel gruppo Treosulfano e del 50.4% nel gruppo Busulfano ( HR=0.65; P minore di 0.0001 per la non-inferiorità, P=0.0051 per superiorità ).
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore riportati più frequentemente erano risultati anormali nei valori chimici del sangue ( 33 su 221 pazienti, 15%, nel gruppo Treosulfano vs 35 su 240 pazienti, 15%, nel gruppo Busulfano ) e disturbi gastrointestinali ( 24 pazienti, 11%, vs 39 pazienti, 16% ).
Sono stati segnalati eventi avversi gravi per 18 pazienti ( 8% ) nel gruppo Treosulfano e 17 pazienti ( 7% ) nel gruppo Busulfano.
Le cause di morte erano generalmente correlate al trapianto.
Treosulfano è risultato non-inferiore a Busulfano quando è stato impiegato in associazione con Fludarabina come regime di condizionamento per il trapianto HSCT allogenico in pazienti anziani o con comorbilità con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica.
Gli esiti migliori nei pazienti trattati con il regime Treosulfano - Fludarabina hammo mostrato il suo potenziale per diventare un regime preparatorio standard in questa popolazione. ( Xagena2020 )
Beelen DW et al, Lancet Haematology 2020; 7: 28-39
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