Gli inibitori della fosfatidilinositolo 3-chinasi p110-delta ( PI3K-delta ) sono efficaci nei tumori maligni delle cellule B.
Gli eventi avversi immuno-correlati possono essere mitigati con la somministrazione intermittente.
Sono state valutate la sicurezza e l'attività antitumorale di Zandelisib, un nuovo potente inibitore di PI3K-delta, con dosaggio continuo o intermittente in monoterapia o in combinazione con Rituximab, nei pazienti con neoplasia dei linfociti B recidivante o refrattaria.
È stato condotto uno studio di fase 1b first-in-patient, dose-escalation ed espansione della dose, in dieci Centri di trattamento in Svizzera e negli Stati Uniti.
I pazienti eleggibili erano di età pari o superiore a 18 anni con neoplasia dei linfociti B recidivante o refrattaria ( limitata a linfoma follicolare o leucemia linfatica cronica durante l'aumento della dose ) e un ECOG performance status di 0-2 e avevano ricevuto almeno una linea precedente di terapia e nessun precedente trattamento con inibitori di PI3K-delta.
Nello studio di aumento della dose, i partecipanti hanno ricevuto Zandelisib orale una volta al giorno ( 60 mg, 120 mg o 180 mg; non sono stati valutati quattro livelli di dose pianificati aggiuntivi ).
La dose da 60 mg è stata ulteriormente valutata come monoterapia o con Rituximab per via endovenosa 375 mg/m2 nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 1 e nel giorno 1 dei cicli 3-6, utilizzando un programma giornaliero continuo o una terapia a dosaggio intermittente ( giorni 1-28 dei cicli 1-2 e giorni 1-7 dei cicli successivi ) in cicli di 28 giorni.
Il trattamento è continuato fino all'evidenza di progressione della malattia, intolleranza o revoca del consenso da parte del paziente.
Gli endpoint primari erano la sicurezza ( tossicità dose-limitanti e dose massima tollerata ), la dose minima biologicamente efficace e un endpoint composito per valutare l'attività di ciascun livello di dose e sono stati analizzati per intention-to-treat ( ITT ).
Le coorti Zandelisib in monoterapia e Zandelisib-Rituximab in combinazione hanno completato l'arruolamento, ma è in corso l'arruolamento in una coorte di valutazione di Zandelisib con Zanubrutinib.
Tra il 2016 e il 2020, 100 pazienti sono stati valutati per l'idoneità e 97 sono stati arruolati e hanno ricevuto Zandelisib in monoterapia ( n=56 ) o Zandelisib più Rituximab ( n=41 ), con Zandelisib somministrato con un programma continuo ( n=38 ) o con dosaggio intermittente ( n=59 ).
Non sono state osservate tossicità dose-limitanti, l'obiettivo di determinare la dose massima tollerata è stato abbandonato e l'attività antitumorale è risultata simile per tutta l'attività delle dosi valutate ( risposte obiettive in 11 su 12 pazienti alle dosi di 60 mg e 120 mg e in 5 su 6 pazienti, 83%, a 180 mg ).
Con una durata mediana dell'esposizione di 15.2 mesi, gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati la diminuzione della conta dei neutrofili ( 10 su 59 pazienti, 17%, nel gruppo a dosaggio intermittente e 4 su 38, 11%, nel gruppo a dosaggio continuo ), diarrea ( 3, 5%, e 8, 21% ), polmonite ( 1, 2%, e 6, 16% ), aumento dell'alanina aminotransferasi ( 3, 5%, e 2, 5% ) e colite ( 2, 3%, e 1, 3% ).
26 dei 59 pazienti ( 44% ) nel gruppo a dosaggio intermittente e 29 dei 38 pazienti ( 76% ) nel gruppo a dosaggio continuo hanno manifestato eventi avversi di grado 3-4.
Eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati in 8 pazienti ( 21% ) nel gruppo a dosaggio continuo e 5 pazienti ( 8% ) nel gruppo a dosaggio intermittente.
Non ci sono stati decessi correlati al trattamento.
Zandelisib 60 mg una volta al giorno con uno schema di dosaggio intermittente è risultato sicuro, con una bassa frequenza di eventi avversi di grado 3 o superiore, giustificando gli studi globali di fase 2 e di fase 3 in corso. ( Xagena2022 )
Pagel JM et al, Lancet Oncology 2022; 23: 1021-1030
Emo2022 Onco2022 Farma2022
