L’aggiunta di Daratumumab ( Darzalex ) a Lenalidomide ( Revlimid ), Bortezomib ( Velcade ) e Desametasone ( D-RVd ) nello studio GRIFFIN ha migliorato il tasso di risposta completa rigorosa entro la fine del consolidamento nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, idonei al trapianto.
Sono stati riportati i risultati dell'analisi finale predefinita.
GRIFFIN era uno studio di fase 2 in aperto, randomizzato, con controllo attivo condotto in 35 centri di ricerca negli USA.
I pazienti avevano un mieloma multiplo di nuova diagnosi con malattia misurabilr in base alla proteina M o catene leggere libere, avevano un’età compresa tra 18 e 70 anni, avevano un punteggio ECOG compreso tra 0 e 2 ed erano idonei al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche ( HSCT ).
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a quattro cicli di induzione con Daratumumab e Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone oppure con Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone, trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche, due cicli di consolidamento con Daratumumab a Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone oppure Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone, e Lenalidomide con o senza terapia di mantenimento con Daratumumab per 2 anni.
I pazienti hanno ricevuto cicli di 21 giorni di terapia orale con Lenalidomide ( 25 mg nei giorni 1-14 ), Bortezomib per via sottocutanea ( 1,3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8 e 11 ), Desametasone orale ( 40 mg a settimana ) con o senza somministrazione per via endovenosa di Daratumumab ( 16 mg/kg settimanali, cicli 1-4; giorno 1, cicli 5-6 ).
La terapia di mantenimento ( cicli di 28 giorni ) era costituita da Lenalidomide orale ( 10 mg nei giorni 1-21 ) con o senza Daratumumab ( 16 mg/kg per via endovenosa ogni 4 o 8 settimane o 1.800 mg per via sottocutanea al mese ).
I pazienti hanno potuto continuare il mantenimento con Lenalidomide dopo il completamento del trattamento in studio.
L'endpoint primario era un tasso di risposta completa rigorosa entro la fine del consolidamento nella popolazione valutabile per la risposta, ed è già stato segnalato.
Sono stati riportati i tassi di risposta completa rigorosa aggiornati e gli esiti secondari, tra cui la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ).
Nel periodo 2016-2018, 104 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo Daratumumab con Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone e 103 sono stati assegnati in modo casuale al gruppo Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone; la maggior parte dei pazienti erano bianchi ( 85, 82%, nel gruppo Daratumumab con Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone e 76, 74%, nel gruppo Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone ) e maschi ( 58, 56%, nel gruppo Daratumumab con Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone e 60, 58%, nel gruppo Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone ).
A un follow-up mediano di 49.6 mesi, Daratumumab con Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone ha migliorato i tassi di risposta completa stringente ( 67 su 100, 67%, vs 47 su 98, 48%; odds ratio, OR=2.18, P=0.0079 ) e la sopravvivenza senza progressione a 4 anni è stata dell'87.2% per Daratumumab con Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone rispetto al 70.0% per Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone, con un hazard ratio ( HR ) di 0.45 ( P=0.032 ) per il rischio di progressione della malattia o morte con Daratumumab con Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone.
In nessuno dei due gruppi è stata raggiunta la sopravvivenza globale mediana ( HR=0.90, P=0.84 ).
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni emergenti dal trattamento nei gruppi Daratumumab con Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone rispetto a Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone sono stati neutropenia ( 46 su 99, 46%, vs 23 su 102, 23% ), linfopenia ( 23, 23%, vs 23, 23% ), leucopenia ( 17, 17%, vs 8, 8% ), trombocitopenia ( 16, 16%, vs 9, 9% ), polmonite ( 12, 12%, vs 14, 14% ) e ipofosfatemia ( 10, 10%, vs 11, 11% ).
Eventi avversi gravi emergenti dal trattamento si sono verificati in 46 su 99 pazienti ( 46% ) nel gruppo Daratumumab con Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone e in 53 su 102 pazienti ( 52% ) nel gruppo Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone.
Un paziente in ciascun gruppo di trattamento ha riportato un evento avverso emergente dal trattamento che ha provocato morte ( broncopolmonite nel gruppo Daratumumab con Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone; causa sconosciuta nel gruppo Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone ); nessuno dei due eventi è risultato correlato al trattamento in studio.
Non si sono verificati nuovi problemi di sicurezza con la terapia di mantenimento.
L'aggiunta di Daratumumab a Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone ha migliorato la profondità della risposta e la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti eleggibili al trapianto con mieloma multiplo di nuova diagnosi. Questi risultati giustificano un’ulteriore valutazione negli studi di fase 3. ( Xagena2023 )
Voorhees PM et al, Lancet Haematology 2023; 10: 825-837
Emo2023 Onco2023 Farma2023
