La Decitabina, un inibitore della DNA metiltransferasi 1 o composto ipometilante del DNA, non è facilmente biodisponibile per via orale a causa della rapida eliminazione da parte della citidina deaminasi ( CDA ) nell'intestino e nel fegato.
Uno studio di aumento della dose, guidato da osservazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche, ha valutato se la somministrazione orale simultanea del nuovo inibitore CDA Cedazuridina aumenti la biodisponibilità della Decitabina per il trattamento delle sindromi mielodisplastiche.
In questo studio di fase 1, sono stati arruolati pazienti di età pari o superiore a 18 anni con sindromi mielodisplastiche o leucemia mielomonocitica cronica.
I pazienti eleggibili sono stati assegnati a coorti per ricevere dosi orali crescenti di Decitabina e Cedazuridina.
La dose iniziale era Decitabina 20 mg e Cedazuridina 40 mg.
I cicli di trattamento sono durati 28 giorni, con 5 giorni di somministrazione del farmaco.
Nel ciclo 1, ogni paziente ha ricevuto una dose definita per coorte di Decitabina orale il giorno -3, una infusione endovenosa di 1 ora di Decitabina 20 mg/m2 il giorno 1, e dosi per via orale definite in base alla coorte di Decitabina più Cedazuridina nei giorni 2-5.
Nei cicli 2 e oltre, Decitabina e Cedazuridina orali sono state somministrate nei giorni 1-5.
La dose di Cedazuridina è stata aumentata per prima e Decitabina è stata aumentata una volta che l'inibizione di CDA da parte della Cedazuridina si avvicinava al massimo effetto.
La dose di farmaco veniva aumentata se l'area media sotto la curva ( AUC ) della Decitabina come farmaco orale era inferiore al 90% di quella per la Decitabina per via endovenosa nella coorte e se non veniva osservata alcuna tossicità dose-limitante.
La tossicità dose-limitante è stata definita come tossicità non-ematologica di grado 3 o superiore o tossicità ematologica di grado 4 di durata superiore a 14 giorni e non-correlata alla malattia di base.
Una volta impostato l'intervallo di AUC di Decitabina come endpoint primario, e stabilito con Decitabina per via endovenosa, e una volta raggiunto con una dose ritenuta sicura, la coorte che più si avvicinava all'esposizione alla Decitabina per via endovenosa è stata estesa a 18 pazienti valutabili.
Gli obiettivi principali erano valutare la sicurezza di Decitabina più Cedazuridina e determinare la dose di ciascun farmaco necessaria per ottenere una AUC media per l'esposizione a Decitabina simile a quella per l'esposizione a Decitabina per via endovenosa.
Tra il 2014 e il 2015, sono stati arruolati 44 pazienti eleggibili ( di cui 75 sottoposti a screening ) con sindromi mielodisplastiche o leucemia mielomonocitica cronica precedentemente trattate o di nuova diagnosi; 43 dei pazienti arruolati erano valutabili.
I partecipanti sono stati trattati in 5 coorti: le coorti 1-4 comprendevano 6 pazienti valutabili ciascuna; la coorte 5 includeva 19 pazienti in una espansione di 13 pazienti.
Gli aumenti dose-dipendenti della AUC i Decitabina e il picco di concentrazione plasmatica si sono verificati con ciascuna escalation della dose di coorte.
Non c'è stato un aumento evidente della tossicità rispetto a quello riportato per Decitabina per via endovenosa.
Decitabina 30 mg e 40 mg più Cedazuridina 100 mg hanno prodotto AUC di Decimabina media al giorno 5 ( 146 ng x ora/ml per Decitabina 30 mg, e 221 ng x ora/ml per Decitabina 40 mg ) più vicino alla AUC media per via Decitabina per via endovenosa ( 164 ng x ora / ml ).
I più comuni eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati trombocitopenia ( 18 su 44 pazienti, 41% ), neutropenia ( 13, 30% ), anemia ( 11, 25% ), leucopenia ( 7, 16% ), neutropenia febbrile ( 7, 16% ) e polmonite ( 7, 16% ). 4 pazienti ( 9% ) sono deceduti a causa di eventi avversi, nessuno dei quali è stato considerato correlato al farmaco, e 3 pazienti ( 7% ) sono deceduti più di 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento a causa di malattia progressiva ( 2, 5% ) e insufficienza respiratoria ( 1, 2% ).
Decitabina orale più Cedazuridina ha emulato la farmacocinetica della Decitabina per via endovenosa, con un profilo di sicurezza simile e una demetilazione dose-dipendente.
Le risposte cliniche erano simili al trattamento con Decitabina per via endovenosa per 5 giorni. Sono necessari ulteriori studi su Decitabina più Cedazuridina come alternativa alla terapia parenterale o in combinazione con altri nuovi agenti orali per disturbi mieloidi. ( Xagena2019 )
Savona MR et al, Lancet Haematology 2019; 6: 194-203
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