La sindrome da ostruzione sinusoidale, nota anche come malattia veno-occlusiva, è una complicanza potenzialmente letale del trapianto di cellule staminali ematopoietiche ( HSCT ).
È stata confrontata la profilassi con Defibrotide ( Defitelio ) più la migliore terapia di supporto rispetto alla migliore terapia di supporto da sola per la prevenzione della sindrome da ostruzione sinusoidale dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Uno studio di fase 3 in aperto, randomizzato, multicentrico è stato condotto in 104 centri in 14 Paesi.
I pazienti che avevano almeno 1 mese di età, erano destinati a ricevere il trapianto allogenico ( pazienti adulti di età maggiore a 16 anni o pediatrici di età compresa tra più di un 1 mese e 16 anni o meno ) o il trapianto autologo ( solo pazienti pediatrici ) ed erano ad alto rischio o rischio molto elevato di sviluppare la sindrome da ostruzione sinusoidale erano eleggibili per l'inclusione.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Defibrotide per via endovenosa 25 mg/kg al giorno ( 4 dosi uguali da 6.25 mg/kg per dose ) e la migliore terapia di supporto ( determinata dalle singole linee guida istituzionali; gruppo di profilassi con Defibrotide ) o solo la migliore terapia di supporto ( gruppo migliore terapia di supporto ).
La randomizzazione è stata stratificata per rischio di sindrome da ostruzione sinusoidale, età e Paese.
L'endpoint primario, la sopravvivenza libera da sindrome da ostruzione sinusoidale 30 giorni dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche, è stato valutato da un Comitato indipendente di valutazione degli endpoint nella popolazione per intention-to-treat ( ITT ). La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto il trattamento del protocollo.
Gli eventi avversi emersi dal trattamento sono stati simili tra i gruppi durante la fase di profilassi randomizzata; la maggior parte degli eventi avversi emersi dal trattamento erano correlati al trapianto piuttosto che al farmaco oggetto dello studio.
Tra il 2017 e il 2020, 372 pazienti ( 172 donne, 46%, e 200 uomini, 54%; età mediana 14.0 anni sono stati assegnati in modo casuale al gruppo profilassi con Defibrotide ( n=190 ) o gruppo migliore terapia di supporto ( n=182; popolazione ITT ).
Sulla base delle raccomandazioni dell'Independent Data Monitoring Committee dopo il completamento dell'analisi ad interim pianificata nei primi 280 pazienti reclutati il 29 aprile 2020, l'arruolamento è stato interrotto prematuramente per presunta futilità.
In ultima analisi, la sopravvivenza libera da sindrome da ostruzione sinusoidale al giorno 30 dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche è stata del 67% nel gruppo profilassi con Defibrotide e del 73% nel gruppo con la migliore terapia di supporto ( hazard ratio, HR 1.27; P=0.85 ).
Gli eventi avversi emersi dal trattamento sono stati simili tra i gruppi durante la fase di profilassi randomizzata; gli eventi avversi sono stati correlati al trapianto piuttosto che al farmaco in studio.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o 4 emersi durante il trattamento sono stati stomatite ( grado 3, 52 su 181 pazienti, 29%, nel gruppo di profilassi con Defibrotide e 56 su 174 pazienti, 32% nel gruppo di migliore terapia di supporto; grado 4, 2 nel gruppo di profilassi con Defibrotide, 1%, e 2, 1%, nel gruppo di migliore terapia di supporto ) e neutropenia febbrile ( grado 3, 51, 28%, nel gruppo di profilassi con Defibrotide e 52, 30%, nel gruppo di migliore terapia di supporto; grado 4, nessun paziente nel gruppo di profilassi con Defibrotide e 3, 2%, nel gruppo di migliore terapia di supporto ).
Eventi avversi gravi insorti durante il trattamento si sono verificati in 74 dei 181 pazienti ( 41% ) nel gruppo di profilassi con Defibrotide e in 61 dei 174 pazienti ( 35% ) nel gruppo con la migliore terapia di supporto.
Nella fase di salvataggio, quando i pazienti di entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto Defibrotide come trattamento di salvataggio, si sono verificati eventi avversi fatali correlati al trattamento in 1 su 25 pazienti ( 4% ) nel gruppo di profilassi con Defibrotide ( emorragia intracranica ) e in 1 su 31 pazienti ( 3% ) nel gruppo migliori cure di supporto ( sindrome da ostruzione sinusoidale ).
Defibrotide non ha mostrato un beneficio nella profilassi della sindrome da ostruzione sinusoidale. Sono giustificati ulteriori studi su pazienti accuratamente selezionati ad alto rischio di sindrome da ostruzione sinusoidale dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche. ( Xagena2023 )
Grupp SA et al, Lancet Haematology 2023; 10: 333-345
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