La malattia acuta del trapianto contro l'ospite ( GVHD ) è una complicanza comune e pericolosa per la vita del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche ( HSCT ); c'è un urgente bisogno insoddisfatto di terapie efficaci.
È stato valutato l'inibitore della Janus chinasi 1 ( JAK1 ) Itacitinib rispetto al placebo, entrambi in combinazione con corticosteroidi, per il trattamento iniziale della malattia GVHD in fase acuta.
GRAVITAS-301 è uno studio di fase 3 internazionale, in doppio cieco, adattivo ( disegno sequenziale di gruppo ) condotto in 129 ospedali in 19 Paesi.
I pazienti eleggibili erano di età pari o superiore a 18 anni, avevano precedentemente ricevuto trapianto HSCT allogenico per un tumore maligno ematologico, avevano sviluppato malattia GVHD acuta di grado II-IV e avevano ricevuto fino a 2 giorni di corticosteroidi sistemici.
I pazienti sono stati stratificati per malattia acuta del trapianto contro l'ospite a rischio standard o ad alto rischio, e assegnati in modo casuale a ricevere Itacitinib orale 200 mg oppure placebo una volta al giorno, entrambi in aggiunta ai corticosteroidi.
L'endpoint primario era il tasso di risposta globale ( ORR ) al giorno 28 ( definito come la percentuale dei pazienti con risposta completa, risposta parziale molto buona o risposta parziale 28 giorni dopo l'inizio del trattamento ).
Per la determinazione della dimensione del campione, un miglioramento assoluto del tasso di risposta globale al giorno 28, rispetto alla terapia standard, del 16% è stato considerato clinicamente significativo.
Le analisi di efficacia sono state eseguite nella popolazione intention-to-treat ( ITT ); le analisi di sicurezza hanno incluso pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Tra il 2017 e il 2019, 439 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Itacitinib più corticosteroidi ( n=219; gruppo Itacitinib) oppure placebo più corticosteroidi ( n=220; gruppo placebo ).
173 pazienti ( 39% ) erano donne e 390 ( 89% ) erano bianchi.
Al basale, 107 su 439 pazienti ( 24% ) ( Itacitinib 51 su 219, 23%; placebo 56 su 220, 25% ) presentavano GVHD clinica acuta ad alto rischio.
Il tasso di risposta obiettiva al giorno 28 è stato del 74% ( 162 su 219; risposta completa [ CR ] 53%, 116 su 219 ) per Itacitinib e del 66% ( 146 su 220; risposta completa, 40%, 89 su 220 ) per placebo ( odds ratio per ORR 1.45, P=0.078 bilaterale ).
Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati in 185 dei 215 pazienti trattati con Itacitinib ( 86% ) e in 178 dei 216 pazienti trattati con placebo ( 82% ), e più comunemente hanno incluso trombocitopenia o conta piastrinica diminuita ( 78, 36%, vs 68, 31% ), neutropenia o conta dei neutrofili diminuita ( 49, 23%, vs 45, 21% ), anemia ( 42, 20%, vs 26, 12% ) e iperglicemia ( 26, 12%, vs 28, 13% ).
I decessi correlati al trattamento si sono verificati in 3 dei 215 pazienti ( 1% ) nel gruppo Itacitinib e in 4 dei 216 ( 2% ) nel gruppo placebo.
Il miglioramento osservato del tasso di risposta obiettiva al giorno 28 con l'aggiunta di Itacitinib rispetto al placebo ai corticosteroidi non ha raggiunto il livello di significatività prestabilito.
Altri studi potrebbero fornire ulteriori informazioni sull'utilità dell'inibizione selettiva di JAK1 per il trattamento della malattia acuta del trapianto contro l'ospite. ( Xagena2022 )
Zeiser R et al, Lancet Haematology 2022; 9: 14-25
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