Le mutazioni di IDH2 ( isocitrato deidrogenasi-2 ) si verificano in circa il 5% dei pazienti con sindromi mielodisplastiche.
L'attività neomorfica delle proteine mutanti IDH2 provoca ipermetilazione del DNA e degli istoni, portando a una differenziazione emopoietica bloccata.
Enasidenib ( Idhifa ), un inibitore delle proteine mutate IDH2, induce risposte in pazienti con leucemia mieloide acuta con mutazione di IDH2, recidivata o refrattaria.
Sono stati stabiliti gli esiti clinici della monoterapia di Enasidenib in un sottogruppo di pazienti con sindromi mielodisplastiche portatori di mutazioni IDH2, partecipanti allo studio AG221-C-001.
Lo studio multicentrico, in aperto, di fase 1–2 AG221-C-001 ha arruolato pazienti con neoplasie ematologiche avanzate secondo i criteri 2008 dell'OMS che presentavano una mutazione IDH2.
Il presente studio è una analisi di sottogruppi di pazienti con sindromi mielodisplastiche con mutazioni di IDH2 nella fase 1 di aumento della dose e nell’espansione dello studio.
I pazienti con sindromi mielodisplastiche avevano un'età pari o superiore a 18 anni con un punteggio ECOG performance status pari o inferiore a 2 ed erano recidivanti o refrattari o non-idonei a trattamenti standard.
I pazienti hanno ricevuto dosi orali di Enasidenib a 60-300 mg al giorno in cicli di trattamento ripetuti di 28 giorni.
Nell'analisi di questo sottogruppo, la sicurezza e l'attività di Enasidenib erano gli esiti principali.
Il tasso di risposta globale ( ORR ), la durata della risposta ( DOR ) e le analisi di sopravvivenza globale ( OS ) e di sopravvivenza senza eventi ( EFS ) sono state effettuate per intention-to-treat.
La sicurezza è stata valutata in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio in termini di eventi avversi emergenti dal trattamento.
Sono stati arruolati 17 pazienti con sindromi mielodisplastiche portatori di una mutazione IDH2 ( età media, 67.0 anni ) tra il 2014 e il 2015.
Dopo un follow-up mediano di 11.0 mesi tutti i pazienti hanno sospeso Enasidenib, con una mediana di 3 cicli di trattamento per tutti i pazienti ( 5 pazienti [ 29% ] hanno ricevuto 12 cicli o più ).
All'ingresso nello studio, 3 pazienti ( 18% ) avevano recidivato dopo trapianto allogenico di cellule staminali, 13 ( 76% ) avevano precedentemente ricevuto terapia con agenti ipometilanti e 10 ( 59% ) avevano ricevuto almeno due precedenti terapie.
Non sono state segnalate tossicità dose-limitanti.
Gli eventi avversi più comuni emergenti dal trattamento sono stati la diarrea e la nausea ( in 9 pazienti ciascuna, 53% ).
Gli eventi avversi più comuni emergenti dal trattamento di grado 3-4 sono stati: iperbilirubinemia indiretta ( in 6 pazienti, 35% ), polmonite ( in 5 pazienti, 29% ) e trombocitopenia ( in 4 pazienti, 24% ).
Eventi avversi gravi emersi dal trattamento in più di un paziente sono stati la polmonite ( in 5 pazienti, 29% ); sindrome da lisi tumorale ( in 3 pazienti, 18% ); e sepsi, flutter atriale, iperbilirubinemia indiretta, emorragia cerebrale e cambiamento dello stato mentale ( in 2 pazienti ciascuno,12% ).
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento. Una risposta globale è stata raggiunta in 9 pazienti ( 53% ), con una durata mediana della risposta di 9.2 mesi.
6 pazienti su 13 ( 46% ) precedentemente trattati con agenti ipometilanti hanno risposto.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 16.9 mesi e la sopravvivenza mediana libera da eventi è stata di 11.0 mesi.
Enasidenib è risultato generalmente ben tollerato e può indurre risposte nei pazienti con sindromi mielodisplastiche con mutazioni di IDH2, anche in coloro che hanno avuto una precedente terapia con agenti ipometilanti.
Il test per le mutazioni IDH2 nelle sindromi mielodisplastiche è essenziale per identificare i pazienti che potrebbero trarre beneficio dalla terapia con Enasidenib, compresi i pazienti in cui i trattamenti convenzionali non hanno avuto successo. ( Xagena2020 )
Stein EM et al, Lancet Haematology 2020; 7: 309-319
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