Enasidenib è un inibitore orale delle proteine mutanti dell'isocitrato deidrogenasi-2 ( IDH2 ).
Sono state valutate la sicurezza e l'attività di Enasidenib più Azacitidina rispetto alla sola Azacitidina nei pazienti con leucemia mieloide acuta con mutazione IDH2 di nuova diagnosi non-eleggibili per la chemioterapia intensiva.
Questo studio in aperto di fase 1b/2 è stato condotto in 43 centri clinici in 12 Paesi ( USA, Germania, Canada, Regno Unito, Francia, Spagna, Australia, Italia, Paesi Bassi, Portogallo, Svizzera e Corea del Sud ).
I pazienti idonei erano di età pari o superiore a 18 anni e avevano una leucemia mieloide acuta con mutazione IDH2, di nuova diagnosi, e un ECOG performance status di 0-2.
Nella fase 1b di ricerca della dose, i pazienti hanno ricevuto per via orale Enasidenib 100 mg/die o 200 mg/die in cicli continui di 28 giorni, più Azacitidina sottocutanea 75 mg/m2 al giorno per 7 giorni di ogni ciclo.
Nella fase 2, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Enasidenib più Azacitidina o solamente ad Azacitidina, stratificati per sottotipo di leucemia mieloide acuta ( de novo o secondaria ).
L'endpoint primario nella parte di fase 2 era il tasso di risposta globale ( ORR ) nella popolazione intention-to-treat [ ITT ] a un'analisi ad interim prespecificata ( agosto 2019 ) quando tutti i pazienti avevano almeno 1 anno di follow-up.
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Tra il 2016 e il 2018, 322 pazienti sono stati sottoposti a screening e 107 pazienti con leucemia mieloide acuta con mutazione IDH2 sono stati arruolati.
Al cutoff dei dati per l'analisi ad interim, 24 pazienti, di cui 2 della porzione di fase 1, stavano ancora ricevendo il trattamento assegnato.
6 pazienti sono stati arruolati nella fase 1b dello studio per determinare la dose e hanno ricevuto Enasidenib 100 mg ( n=3 ) o 200 mg ( n=3 ) in combinazione con Azacitidina.
Non si sono verificate tossicità dose-limitanti e la dose di Enasidenib 100 mg è stata selezionata per la fase 2.
Nella fase 2, 101 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Enasidenib più Azacitidina ( n=68 ) o solo Azacitidina ( n=33 ).
L'età media era di 75 anni. 50 pazienti ( 74% ) nel gruppo di combinazione Enasidenib più Azacitidina e 12 pazienti ( 36% ) nel gruppo in monoterapia con Azacitidina hanno ottenuto una risposta complessiva ( odds ratio, OR=4.9; P=0.0003 ).
Gli eventi avversi comuni di grado 3 o 4 correlati al trattamento con Enasidenib più Azacitidina sono stati: trombocitopenia ( 25 su 68, 37%, vs 6 su 32, 19%, nel gruppo solo Azacitidina ), neutropenia ( 25, 37%, vs 8, 25% ), anemia ( 13, 19%, vs 7, 22% ) e neutropenia febbrile ( 11, 16%, vs 5, 16% ).
Eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati riportati in 29 pazienti ( 43% ) nel gruppo di combinazione e in 14 pazienti ( 44% ) nel gruppo con la sola Azacitidina; eventi avversi gravi correlati al trattamento che si sono verificati in più del 5% dei pazienti in entrambi i gruppi sono stati: neutropenia febbrile ( 9, 13%, nel gruppo di combinazione vs 5, 16%, nel gruppo con la sola Azacitidina ), sindrome da differenziazione ( 7, 10%, vs nessuno ) e polmonite ( 3, 4%, vs 2, 6% ). Non sono stati segnalati decessi correlati al trattamento.
La combinazione di Enasidenib più Azacitidina è risultata ben tollerata e ha migliorato significativamente i tassi di risposta complessivi rispetto all'Azacitidina in monoterapia, suggerendo che questo regime può migliorare gli esiti per i pazienti con leucemia mieloide acuta con mutazione IDH2, di nuova diagnosi. ( Xagena2021 )
DiNardo CD et al, Lancet Oncology 2021; 22: 1597-1608
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