Il fattore VIII ricombinante nella formulazione con saccarosio ( rFVIII-FS; Kogenate FS ) è stato studiato in diversi studi clinici, compresi alcuni studi multicentrici condotti a livello internazionale su pazienti con emofilia A severa.
Gli studi pilota hanno dimostrato la sicurezza e l’efficacia di questo prodotto nel trattamento dei sanguinamenti in pazienti adulti e pediatrici.
E’ stata inoltre rilevata, in uno studio che coinvolgeva sia pazienti non-trattati in precedenza ( Previously Untreated Patients, PUPs ) sia pazienti minimamente trattati, un’incidenza di sviluppo di inibitori del 15%, mentre in un altro lavoro su pazienti trattati in precedenza ( Previously Treated Patients, PTPs ), non si è registrata nessuna evidenza di formazione di inibitore de novo.
I tassi di incidenza di inibitore pubblicati sui prodotti rFVIII si basano sulle rilevazioni provenienti da studi pilota che hanno arruolato un numero piuttosto ridotto di soggetti.
Attraverso gli studi di sorveglianza post-marketing e gli studi sponsorizzati dai ricercatori, l’inconveniente dei piccoli numeri, caratteristico delle malattie rare quali l’emofilia A, è in parte risolto, perché il pool di pazienti aumenta e questo permette un migliore monitoraggio della formazione di anticorpi e consente una valutazione più ampia sulla prevalenza degli stessi.
Bajwa et al hanno riportato i risultati di un'analisi dei dati cumulativi provenienti da studi clinici di fase dalla I alla IV, promossi da Bayer HealthCare, la società produttrice del fattore VIII ricombinante formulato con saccarosio, nonché da studi di post-marketing, studi sponsorizzati dai ricercatori e segnalazioni spontanee, con l’obiettivo di fornire informazioni il più possibile complete, sugli inibitori per tutta la vita clinica e pre-clinica del rFVIII-FS.
Principali risultati
Nell’analisi sono stati inclusi 2071 pazienti: 237 provenienti da studi clinici di fase I-IV, 1224 da studi di post-marketing e 610 da studi sponsorizzati dai ricercatori.
I pazienti in studio erano rappresentativi di popolazioni di Nord America, Europa, Giappone e Taiwan.
Un totale di 20 pazienti ( 0.9% ) hanno sviluppato inibitori de novo e 8 pazienti hanno presentato recidiva di sviluppo di inibitori ( 0.4% ).
Nelle sotto-analisi effettuate in base ai gruppi di rischio, i tassi di incidenza di nuovi casi di inibitori sono stati i seguenti:
Nel gruppo ad alto rischio ( pazienti non-trattati o minimamente trattati con meno di 20 giorni di esposizione ) il tasso è stato pari a 8.2% ( 14 pazienti su 171 ).
Nel gruppo a rischio intermedio ( 2-10 giorni di esposizione ) il tasso è stato di 1.5% ( 3 pazienti su 196 ).
Nel gruppo a basso rischio ( pazienti non-trattati con meno di 100 giorni di esposizione ) il tasso è stato di 0.2% ( 3 pazienti su maggiore o uguale a 1691 ); 2 dei 3 pazienti non-trattati erano stati sottoposti ad intervento chirurgico prima dello sviluppo di inibitori.
Nelle analisi condotte in base sia al gruppo di rischio sia per fonte di studio, i risultati sono stati i seguenti:
Nel gruppo ad alto rischio: 9 pazienti su 60 ( 15% ) hanno sviluppato inibitori durante gli studi clinici, e 5 su 111 ( 4.5% ) durante gli studi post-marketing.
Nel gruppo a rischio moderato 2 pazienti su 79 ( 2.5% ) hanno sviluppato inibitori durante gli studi di post-marketing e 1 su 117 ( 0.9% ) durante gli studi sponsorizzati dai ricercatori.
Nel gruppo a più basso rischio non si è avuto sviluppo di inibitori durante gli studi clinici ( n=176 ), 2 pazienti su 1022 ( inferiore a 0.2% ) hanno sviluppato inibitori durante gli studi di post-marketing, 1 paziente su 493 ( 0.2% ) durante gli studi sponsorizzati dai ricercatori.
In totale 93 pazienti non-trattati avevano una storia positiva di inibitori e tra questi 8 ( 8.6% ) hanno presentato recidiva di sviluppo di anticorpi.
Ci sono state 70 segnalazioni spontanee di inibitori, 66 dei quali erano inibitori de novo e 4 erano o episodi di recidiva o presentavano livelli di inibitori persistenti.
La formazione di nuovi inibitori si è verificata in 1 paziente su 135 ( 0.7% ). In questo caso, il paziente era passato da una formulazione di rFVIII sintetizzato a partire da cellule ovariche di criceto a rFVIII in formulazione con saccarosio.
Sono stati analizzati 22 pazienti cui era stato somministrato rFVIII-FS in corso di procedura chirurgica, per un totale di 27 interventi chirurgici. In 5 pazienti ( 13 operazioni chirurgiche ) si è avuto sviluppo di inibitori ( 1 paziente proveniva da uno studio di post-marketing e 4 da segnalazioni spontanee sul campo ).
Durante gli studi clinici, non sono stati registrati inibitori de novo nei pazienti non-trattati, che hanno coinvolto 70 o più interventi chirurgici.
Conclusioni
Su 2071 pazienti che hanno ricevuto rFVIII-FS negli studi clinici, negli studi di post-marketing e negli studi sponsorizzati dai ricercatori, il tasso di incidenza della formazione di inibitori de novo ( 0.9% ) e recidivanti ( 0.4% ) è risultato globalmente basso.
Questa analisi, condotta su un’ampia popolazione di pazienti provenienti da più studi, ha dimostrato che il rischio complessivo cumulativo di formazione di inibitori de novo o recidivanti, durante la terapia con fattore VIII ricombinante formulato con saccarosio, è persistentemente basso. ( Xagena2009 )
Bajwa N et al, Haemophilia 2009;15:597-600
Emo2009 Farma2009
