È disponibile un numero limitato di farmaci per il trattamento dei pazienti con policitemia vera ( PV ) e trombocitemia essenziale ( ET ) .
Sono stati identificati agenti alternativi che possono colpire le anomalie all'interno di cellule staminali ematopoietiche ( HSC ) maligne e cellule progenitrici ( HPC ).
In precedenza, i livelli di proteina MDM2 avevano dimostrato di essere sovraregolati nelle cellule CD34+ di PV/ET, e l'esposizione a una nutlina, un antagonista MDM2, era in grado di indurre l'attivazione del percorso TP53 e la deplezione selettiva di HPC/HSC nella policitemia vera.
Questa attività anticlonale è stata mediata dalla sovraregolazione di p53 e potenziata dall'aggiunta di Interferone-alfa-2a ( IFN-alfa-2a ).
Pertanto, è stato eseguito uno studio di fase 1 sull'antagonista orale MDM2 Idasanutlin n pazienti con policitemia vera e trombocitemia essenziale ad alto rischio nei quali aveva fallito almeno una precedente terapia.
I pazienti che non hanno ottenuto almeno una risposta parziale secondo i criteri europei LeukemiaNet dopo 6 cicli sono stati autorizzati a ricevere una terapia di combinazione con IFN-alfa-2a pegilato a basso dosaggio.
Sono stati arruolati 13 pazienti con JAK2 V617F+ PV/ET, e 12 ( PV, n=11; ET, n=1 ) sono stati trattati con Idasanutlin a 100 e 150 mg al giorno, rispettivamente, per 5 giorni consecutivi di un ciclo di 28 giorni.
Idasanutlin è risultato ben tollerato; non è stata osservata alcuna tossicità dose-limitante, ma era comune una tossicità gastrointestinale di basso grado.
Il tasso di risposta globale dopo 6 cicli è stato del 58% ( 7 su 12 ) con Idasanutlin in monoterapia e del 50% ( 2 su 4 ) con terapia di combinazione.
La durata mediana della risposta è stata di 16.8 mesi. Sono state osservate risposte ematologiche, sintomatiche, patologiche e molecolari.
Questi dati hanno indicato che Idasanutlin è un promettente nuovo agente per la policitemia vera e la trombocitemia essenziale. ( Xagena2019 )
Mascarenhas J et al, Blood 2019; 134: 525-533
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