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Il punteggio CIBMTR predice la sopravvivenza dei pazienti con leucemia mieloide acuta, sottoposti a trapianto allogenico, con malattia attiva dopo un condizionamento mieloablativo o a intensità ridotta


La prognosi dei pazienti con leucemia mieloide acuta ( AML ), sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche ( HSCT ) non-in-remissione completa è sfavorevole, anche se questa opzione di trattamento rimane l'unico approccio curativo possibile per questi pazienti.

Un'analisi retrospettiva, pubblicata dal European Group for Blood and Marrow Transplantation ( EBMT ) sull’allotrapianto della leucemia mieloide acuta primaria refrattaria con donatori non-imparentati ha mostrato che i fattori associati a un miglioramento della sopravvivenza sono stati i seguenti: aver ricevuto meno di 3 cicli di terapia di induzione, presenza di una percentuale inferiore di infiltrazione blastica midollare al trapianto e sieropositività del paziente al citomegalovirus.
Ciò ha consentito lo sviluppo di un sistema di punteggio che ha individuato quattro gruppi con tassi di sopravvivenza varianti tra 44% e 0% ( Leukemia 2011 ).

Tuttavia, la più grande analisi retrospettiva su pazienti con leucemia mieloide acuta con malattia attiva al momento del condizionamento ( 1.673 pazienti ) è stata condotta dal Center for International Blood and Marrow Transplant Research ( CIBMTR ), che, su cinque variabili pretrapianto ( durata della prima remissione completa [ CR ] inferiore a 6 mesi, blasti circolanti, donatore diverso da parente HLA-identico, punteggio Karnofsky inferiore a 90 e basso rischio all’analisi citogenetica ) ha stabilito un punteggio pre-HSCT con una sopravvivenza globale a 3 anni variante tra il 42% e il 6% ( J Clin Oncol 2010 ).

I ricercatori del Gruppo Italiano per il Trapianto di Midollo Osseo ( GITMO ) hanno riportato i risultati ottenuti in Italia in una coorte simile di pazienti affetti da leucemia mieloide acuta ( 523 pazienti ), sottoposti ad allotrapianto, e con malattia attiva.

L'obiettivo primario dello studio è stato quello di validare esternamente il punteggio CIBMTR in uno studio multicentrico, retrospettivo, valutando il potere prognostico del punteggio in una popolazione più ampia di pazienti che comprendeva non solo quelli che avevano ricevuto un condizionamento mieloablativo ( MAC), ma anche quelli sottoposti a condizionamento a ridotta intensità ( RIC ), e quelli con innesto delle staminali del cordone ombelicale.

Venti Centri italiani appartenenti al GITMO hanno partecipato a questo studio osservazionale retrospettivo, che ha interessato complessivamente, 523 pazienti ( nessuno arruolato in studi prospettici ).
L'età media era di 47.6 ( range 18-72 ).

Al tempo del condizionamento, la leucemia mieloide acuta è stata definita come primaria refrattaria ( pazienti che non hanno raggiunto una risposta completa dopo la prima chemioterapia di induzione ), correlata alla sindrome mielodisplastica ( pazienti non-trattati con più del 20% di blasti nel midollo osseo ), prima recidiva non-trattata ( pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia di salvataggio prima del condizionamento ), prima recidiva refrattaria ( pazienti che non hanno raggiunto una remissione dopo una chemioterapia di salvataggio ), seconda o ulteriore recidiva ( non-trattati o refrattari a una ulteriore chemioterapia di salvataggio ).

Una infiltrazione blastica midollare maggiore del 25% o qualsiasi livello di blasti nel sangue periferico ( PB ) sono stati trovati nel 42% dei casi.

I donatori erano parenti con HLA-identico o soggetti non-imparentati compatibili nel 69% , un familiare o un non-imparentato non-compatibile nel 25%, e una unità di sangue del cordone ombelicale nel 6%.

Più del 60% dei pazienti ha ricevuto un condizionamento mieloablativo e il 37% ha ricevuto un condizionamento a ridotta intensità.
Una deplezione di cellule T è stata eseguita in vivo nel 37% ed ex-vivo in 8% dei pazienti.

L’attecchimento dei neutrofili e delle piastrine è stato raggiunto nell’87% dei pazienti dopo una media di 17 ( 9-63 ) e 18 ( 2-117 ) giorni, rispettivamente.

La GVHD ( graft versus host disease ) in forma acuta è stata registrata nel 46% dei pazienti ( di grado maggiore o uguale a 2 nel 60% dei casi ), mentre la GVHD cronica si è verificata nel 31% ( giudicata estesa nella metà dei casi ).
L'incidenza cumulativa a 1 anno di GVHD acuta è stata del 39%: 28% per il grado 1-2 e 11% per il grado 3-4; mentre l’incidenza della GVHD cronica è stata del 20%.

In tutto, 75 pazienti ( 14% ) sono morti precocemente, entro 45 giorni dall’allotrapianto, 282 pazienti ( 54% ) hanno raggiunto una remissione dopo allotrapianto. Di questi ultimi 155 pazienti ( 55% ) sono andati incontro a una ricaduta dopo un tempo mediano di 3.7 mesi ( 0.4-83 ).
Tra i 427 pazienti che sono morti dopo il trapianto ( 82% ), 91 erano privi di malattia leucemica.

Il follow-up mediano di tutta la coorte di pazienti è stato di 5.3 mesi ( 0.10-133 ), mentre quello dei sopravvissuti è stato di 26 mesi ( 1-133 ) con 96 pazienti vivi e 77 privi di leucemia.

A 3 anni, l'incidenza cumulativa di mortalità senza recidiva è stata del 16%. La sopravvivenza libera da leucemia ( calcolata a partire dal momento della risposta completa dopo il trapianto alla morte per qualsiasi causa o recidiva ) è stata del 21%, mentre la sopravvivenza globale è stata del 16%.

Mediante l’analisi univariata e multivariata sono state identificate 8 variabili pre-HSCT che hanno influenzato negativamente la sopravvivenza: leucemia mieloide acuta secondaria a una precedente neoplasia mieloide cronica o una leucemia mieloide acuta correlata alla terapia ( P=0.005 ), una leucemia mieloide acuta recidivata con una prima risposta completa di durata inferiore a 6 mesi ( P=0.032 ), una leucemia mieloide acuta primaria refrattaria dopo 2 o più cicli di chemioterapia pre-HSCT ( P=0.013), una citogenetica intermedia II / sfavorevole ( p=0.014 ), blasti midollari maggiori o uguali al 25% oppure qualsiasi altro livello nel sangue periferico al trapianto HSCT ( P=0.000 ), un punteggio di performance di Karnofsky inferiore a 90 ( P=0.000 ), un donatore non-compatibile imparentato / non-imparentato ( P=0.020 ), e la presenza di anticorpi anti-CMV ( P=0.015 ).

Per chiarire l'impatto della terapia di condizionamento sui risultati principali, le caratteristiche cliniche dei pazienti che hanno ricevuto un condizionamento a ridotta intensità ( n=191 ) sono stati confrontati con quelli di pazienti che hanno ricevuto un trapianto con condizionamento mieloablativo ( n=324 ).
E’ stata sviluppata un'analisi stratificata in base al regime di condizionamento, e le variabili pre-trapianto dei due gruppi di pazienti sono state confrontate utilizzando il test esatto di Fisher per le variabili categoriali.
I pazienti che hanno ricevuto un trapianto con condizionamento a ridotta intensità erano più anziani ( p=0.000 ), e più frequentemente hanno ricevuto un innesto con le cellule staminali di sangue periferico ( P=0.000 ) o di un donatore non-compatibile ( P=0.002 ).
Tuttavia, l'intensità della terapia di condizionamento non ha mostrato un impatto sulla sopravvivenza generale a 3 anni, nè sulla recidiva né sulla mortalità senza recidiva.

La sopravvivenza generale dei pazienti della coorte è stato infine analizzato in base alle categorie di rischio definite dal punteggio CIBMTR.
Nel gruppo prognostico più favorevole di 28 pazienti ( 10.5% ) ( punteggio 0 ), la sopravvivenza generale a 3 anni è stata del 40% ( hazard ratio, HR=1.00 ).
Analogamente a quanto osservato nella coorte originale CIBMTR, nel gruppo a rischio intermedio I ( punteggio 1 ) ( n=76 28% ) la sopravvivenza generale a 3 anni è stata del 26% ( HR=1.39, p=0.142 ), mentre nel gruppo di rischio intermedio II ( punteggio 2 ) ( n=77, 28.5% ) e il gruppo di rischio sfavorevole ( punteggio 3 ) ( n=90 pazienti, 33% ), la sopravvivenza generale è stata, rispettivamente, del 18% ( HR=1.58, p=0.040 ) e del 5% ( HR=2.83, p=0.000 ).
Pertanto, la sopravvivenza globale a lungo termine e la sopravvivenza libera da eventi osservate in questo gruppo di pazienti sono molto in linea con quelle riportate da CIBMTR ed EBMT.

Nel database GITMO, le cinque variabili pre-HSCT di facile applicabilità, che definiscono il punteggio CIBMTR, erano disponibili contemporaneamente solamente nel 52% dei pazienti analizzati, in modo che il punteggio poteva essere attribuito a un totale di 271 pazienti.
Ciononostante, i ricercatori del GITMO ritengono che il punteggio CIBMTR sia un approccio efficace e riproducibile per predire la sopravvivenza di questo gruppo di pazienti con leucemia mieloide acuta a prognosi infausta.

Tuttavia, alcune importanti differenze tra i pazienti analizzati da CIBMTR, EBMT e GITMO devono essere sottolineate.
In primo luogo, nello studio CIBMTR, solo i pazienti che hanno ricevuto una irradiazione corporea totale o un condizionamento mieloablativo basato sul Busulfan sono stati analizzati, mentre sono stati esclusi i pazienti che hanno ricevuto uno a base di Fludarabina o qualsiasi altro regime di condizionamento a intensità ridotta.
Nella coorte GITMO, un condizionamento a ridotta intensità è stato effettuato sul 37% dei pazienti. Inoltre, sono stati anche inclusi pazienti che sono stati sottoposti a trapianto di sangue del cordone ombelicale ( 6% ), così come i pazienti con una leucemia mieloide acuta non-trattata, correlata alla sindrome mielodisplastica ( 5% ).
Nell'esperienza EBMT, i pazienti erano limitati a quelli con leucemia mieloide acuta primaria refrattaria e a quelli che hanno ricevuto un trapianto da donatore non-compatibile.
Nonostante queste differenze, i risultati del GITMO hanno confermato l'analisi EBMT per l'impatto negativo di una pesante infiltrazione leucemica del midollo osseo e per il ruolo del numero totale di cicli di chemioterapia prima del regime di condizionamento.
Il ruolo prognostico giocato dal virus CMV è stato sottolineato in entrambe le analisi, anche se i risultati GITMO sottolineano l'impatto negativo di una sierologia positiva del paziente, mentre i risultati EBMT suggeriscono quello della sierologia negativa del paziente. In questo studio, i pazienti con leucemia mieloide acuta secondaria a una precedente neoplasia mieloide cronica o a terapia-correlata hanno avuto un esito estremamente sfavorevole, e questo si è rivelato essere un nuovo significativo fattore prognostico avverso. Tuttavia, l’esito non-favorevole della leucemia mieloide acuta nei pazienti con una precedente storia di malattie mieloproliferative croniche non è sorprendente.

È importante sottolineare che, con l'analisi univariata e multivariata, l'intensità di condizionamento non ha avuto un impatto sulla sopravvivenza generale a 3 anni e sulla sopravvivenza libera da leucemia nell'intera coorte GITMO.
Anche se la natura retrospettiva dello studio suggerisce cautela, questo risultato potrebbe rappresentare una nuova scoperta, e i ricercatori sono tentati a ipotizzare che per la malattia chemio-resistente il condizionamento mieloablativo non può essere efficace in qualsiasi caso; solo i pazienti con una reazione attiva anti-leucemia ( GvL ) potrebbero effettivamente trarre beneficio dal trapianto.

In conclusione, i ricercatori del GITMO hanno convalidato il punteggio prognostico CIBMTR in una relativamente ampia popolazione di pazienti con leucemia mieloide acuta attiva sottoposti ad allotrapianto.
Potrebbe quindi essere possibile identificare i pazienti con leucemia mieloide acuta in fase avanzata, che potrebbero beneficiare in misura maggiore di un trapianto allogenico.
Il fatto che anche i regimi di condizionamento a intensità ridotta potrebbero essere efficace è incoraggiante per la popolazione di pazienti più anziani, che può essere eleggibile per questa procedura. ( Xagena2013 )

Todisco E et al, Leukemia 2013; 27: 2086–2091

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