Carfilzomib ( Kyprolis ) è un inibitore irreversibile del proteasoma costitutivo e immunoproteasoma.
E’ stata valutata la dose massima tollerata ( MTD ), la farmacocinetica e la farmacodinamica di Carfilzomib somministrato per infusione di 30 minuti per via endovenosa ( IV ).
E’ stata esaminata la sicurezza e l’efficacia di Carfilzomib in monoterapia o in combinazione con Desametasone a basso dosaggio.
Ai pazienti con mieloma multiplo ( MM ) recidivante e/o refrattario sono stati somministrati in monoterapia Carfilzomib nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16 di un ciclo di 28 giorni.
Le dosi nei giorni 1 e 2 del ciclo 1 sono state 20 mg/m2, seguite successivamente da un aumento della dose a 36, 45, 56, o 70 mg/m2.
Inoltre, Carfilzomib è stato combinato con Desametasone a basso dosaggio ( 40 mg alla settimana ).
33 pazienti sono stati trattati con Carfilzomib come agente singolo.
Le tossicità limitanti la dose in 2 pazienti a 70 mg/m2 sono state necrosi tubulare renale e proteinuria ( entrambi di grado 3 ).
La dose massima tollerata è stata di 56 mg/m2. Nausea ( 51.5% ), affaticamento ( 51.5% ), piressia ( 42.4% ), dispnea e trombocitopenia ( entrambe 39.4% ) sono state le tossicità correlate al trattamento più comuni.
Il tasso di risposta complessiva ( ORR ) è stato del 50% ( coorte 56 mg/m2 ).
L’aumento del dosaggio di Carfilzomib da 20 a 56 mg/m2 ha determinato un’area sotto la curva concentrazione plasmatica - tempo superiore dal tempo zero all'ultimo campionamento e l'esposizione alla massima concentrazione plasmatica con emivita breve ( range, 0.837 fino a 1.21 ore ) e inibizione dose-dipendente dell’attività chimotripsina-simile del proteasoma.
In 22 pazienti trattati con 45 o 56 mg/m2 di Carfilzomib più Desametasone a basso dosaggio, il tasso di risposta globale è stato del 55% con un profilo di sicurezza paragonabile a quello di Carfilzomib come singolo agente.
In conclusione, Carfilzomib somministrato in infusione di 30 minuti per via endovenosa a 56 mg/m2 ( come singolo farmaco o con Desametasone a basso dosaggio ) è stato generalmente ben tollerato ed è stato altamente attivo in pazienti con mieloma multiplo recidivante e/o refrattario.
Questi dati hanno fornito la base per lo studio di fase III, randomizzato, multicentrico ENDEAVOR. ( Xagena2015 )
Papadopoulos KP et al, J Clin Oncol 2015;33:732-739
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