I dati dello studio di fase 2 CAPTIVATE hanno indicato che Venetoclax ( Venclyxto ) di prima linea più Ibrutinib ( Imbruvica ) induce una profonda remissione della malattia residua minima ( MRD ) senza necessità di ulteriori trattamenti, nei pazienti con leucemia linfatica cronica con malattia residua minima non-rilevabile.
Ibrutinib, un inibitore della tirosin chinasi di Bruton, che si assume una volta al giorno, è l'unica terapia mirata a dimostrare un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale ( OS ) negli studi randomizzati di fase 3 nella leucemia linfatica cronica di prima linea.
Ibrutinib e Venetoclax hanno un'attività antitumorale sinergica e complementare attraverso la mobilizzazione e l'eliminazione delle cellule leucemiche dalle nicchie protettive e dai compartimenti della malattia oltre il sangue e il midollo osseo.
Lo studio CAPTIVATE aveva come obiettivo quello di valutare il trattamento di prima linea con 12 cicli di Ibrutinib più Venetoclax all'interno di due coorti di pazienti, tra cui una malattia minima residua e una coorte a durata fissa.
E di verificare se il regime di combinazione avrebbe portato a una remissione senza trattamento a 1 anno per quelli con malattia minima residua confermata, non-rilevabile.
Lo studio ha arruolato 164 pazienti ( età media, 58 anni; range, 28-69 ) con leucemia linfatica cronica non-trattata in precedenza.
Le caratteristiche comuni ad alto rischio al basale tra la coorte includevano delezione 17p ( 16% ), delezione 11q ( 17% ), delezione 17p o mutazione TP53 ( 20% ), cariotipo complesso ( 19% ) e IGHV non-mutato ( 60% ).
I pazienti hanno ricevuto tre cicli di Ibrutinib alla presentazione seguiti da 12 cicli di Ibrutinib, dosati a 420 mg per via orale una volta al giorno, più Venetoclax, con un incremento fino a 400 mg per via orale una volta al giorno.
I dati precedentemente riportati da questa fase di pre-randomizzazione hanno mostrato che la combinazione ha indotto alti tassi di malattia minima residua non-rilevabile nel sangue periferico ( 75% ) e nel midollo osseo ( 72% ).
I ricercatori hanno assegnato in modo casuale i pazienti con malattia minima residua confermata non-rilevabile dopo il completamento del trattamento, in un rapporto 1:1, a placebo o a Ibrutinib.
I pazienti senza malattia minima residua confermata non-rilevabile sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 al trattamento in aperto con Ibrutinib o al regime di associazione fino a progressione della malattia.
La sopravvivenza senza malattia a 1 anno nella coorte MRD confermata non-rilevabile è servita come endpoint primario.
I tassi di MRD non-rilevabili, la risposta alla leucemia linfatica cronica secondo i criteri iwCLL ( International Workshop Group on CLL ), la sopravvivenza libera da progressione e la sicurezza sono serviti come endpoint secondari.
A una mediana di 31.3 mesi ( range, 15-41 ), il 90% dei pazienti aveva completato il protocollo di trattamento pianificato. Di questi, il 58% aveva una malattia minima residua non-rilevabile confermata, definita come MRD non-rilevabile al 100% nel sangue periferico e nel midollo osseo, ed è stato assegnato in modo casuale a placebo ( n = 43 ) o a Ibrutinib ( n = 43 ).
Il 42% dei pazienti che non hanno raggiunto una malattia minima residua non-rilevabile è stato assegnato in modo casuale a Ibrutinib ( n = 31 ) o ha continuato il regime di associazione ( n = 32 ).
I risultati hanno mostrato che la sopravvivenza senza malattia a 1 anno nel gruppo MRD non-rilevabile confermata era del 95.3% ( IC 95%, 82.7-98.8 ) con placebo rispetto al 100% ( IC 95%, 100-100 ) con Ibrutinib.
Tra quelli con malattia MRD non-rilevabile, i tassi sono migliorati dal 48% al 57% nel sangue periferico e dal 32% al 54% nel midollo osseo dopo l'assegnazione casuale a Ibrutinib o al regime di combinazione.
La sopravvivenza libera da progressione a 30 mesi è stata superiore al 95% in tutti i bracci di trattamento.
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni nella popolazione complessiva dello studio includevano neutropenia ( 36% ), ipertensione ( 10% ), trombocitopenia ( 5% ) e diarrea ( 5% ). ( Xagena2020 )
Fonte: American Society of Hematology - ASH Virtual Annual Meeting, 2020
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