La variazione TP53 della linea germinale è la base genetica della sindrome di Li-Fraumeni, una condizione di predisposizione al cancro altamente penetrante.
Rapporti recenti sulle varianti TP53 della linea germinale nella leucemia linfoblastica acuta ipodiploidea ( ALL ) suggeriscono che questo tipo di leucemia sia un'altra manifestazione della sindrome di Li-Fraumeni; tuttavia, il modello, la prevalenza e la rilevanza clinica delle varianti di TP53 nella leucemia linfoblastica acuta nell'infanzia rimangono sconosciuti.
Il sequenziamento mirato delle regioni codificanti TP53 è stato eseguito in 3.801 bambini dagli studi clinici su ALL Children’s Oncology Group AALL0232 e P9900.
La patogenicità della variante TP53 è stata valutata in base all'attività trascrizionale determinata sperimentalmente, alla previsione con modelli computerizzati di effetti dannosi e alla prevalenza in popolazioni di controllo non-ALL.
Le varianti di TP53 sono state analizzate per la loro associazione con le caratteristiche di presentazione della leucemia linfoblastica acuta e gli esiti del trattamento.
Sono state identificate 49 rare varianti di codifica TP53 non silenti in 77 ( 2.0% ) su 3.801 pazienti sequenziati, di cui 22 varianti sono state classificate come patogene.
Le varianti patogene TP53 erano significativamente sovrarappresentate nella leucemia linfoblastica acuta rispetto ai controlli non-ALL ( odds ratio, OR=5.2; P minore di 0.001 ).
I bambini con varianti patogene TP53 avevano un'età significativamente maggiore al momento della diagnosi di leucemia linfoblastica acuta ( età media, 15.5 anni vs 7.3 anni; P minore di 0.001 ) ed erano più propensi ad avere leucemia linfoblastica acuta ipodiploide ( 65.4% vs 1.2%; P minore di 0.001 ).
Le varianti patogene TP53 della linea germinale sono state associate a una minore sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale ( hazard ratio, HR=4.2 e HR=3.9; P minore di 0.001 e 0.001, rispettivamente ).
In particolare, i bambini con varianti patogene TP53 avevano un rischio drammaticamente più elevato di secondi tumori rispetto a quelli senza varianti patogene, con incidenza cumulativa a 5 anni del 25.1% e 0.7% ( P minore di 0.001 ), rispettivamente.
In conclusione, le varianti TP53 con perdita di funzione della linea germinale predispongono i bambini a leucemia linfoblastica acuta e a esiti avversi del trattamento con la terapia per ALL, in particolare al rischio di seconde neoplasie maligne. ( Xagena2018 )
Qian M et al, J Clin Oncol 2018; 36: 591-599
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