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Leucemia linfoblastica acuta in prima remissione: trapianto di cellule staminali ematopoietiche con regime di condizionamento a ridotta intensità e deplezione in vivo dei linfociti T. Studio UKALL14


L'esito della chemioterapia nei pazienti di età superiore a 40 anni con leucemia linfoblastica acuta è sfavorevole e il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche mieloablative ( HSCT ) ha un'elevata mortalità correlata al trapianto in questa coorte di età.
Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare l'attività e la sicurezza del trapianto allogenico HSCT con regime di condizionamento a ridotta intensità in questa popolazione di pazienti.

È stato effettuato uno studio prospettico a braccio singolo nell'ambito dello studio UKALL14 condotto in 46 Centri nel Regno Unito, che ha reclutato pazienti per il sottostudio sui trapianti.
I partecipanti a UKALL14 avevano leucemia linfoblastica acuta a cellule B o T, avevano un'età compresa tra 25 e 65 anni ( BCR-ABL1-negativi ) o 18-65 anni ( BCR-ABL1-positivi ) e per questa sottocoorte avevano un donatore adatto, fratello, o un donatore non-imparentato abbinato con 8 alleli su 8 ( HLA-A, HLA-B, HLA-C e HLA-DR ).

Nel giugno 2014, il protocollo è stato modificato per consentire 7 donatori non-imparentati su 8 abbinati se il paziente aveva una citogenetica ad alto rischio o era positivo alla malattia residua minima ( MRD ) dopo il secondo ciclo di induzione.

Ai pazienti è stata somministrata Fludarabina, Melfalan e Alemtuzumab ( regime FMA; Fludarabina per via endovenosa 30 mg/ m2 nei giorni da -6 a -2, Melfalan 140 mg/m2 il giorno -2 e Alemtuzumab 30 mg il giorno -1, donatore fratello, e i giorni -2 e -1, donatore non-imparentato ) prima del trapianto allogenico ( età maggiore o uguale a 41 anni ).
Le infusioni dei linfociti del donatore sono state somministrate a partire da 6 mesi per chimerismo misto o malattia minima residua.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi e gli endpoint secondari e specifici del trapianto includevano la sopravvivenza globale, l'incidenza di recidive, la mortalità correlata al trapianto e la malattia del trapianto contro l'ospite ( GVHD ) acuta e cronica.

Da febbraio 2011 a luglio 2018, 249 pazienti ( 236 di età maggiore o uguale a 41 anni e 13 di età inferiore a 41 anni ) ritenuti non-idonei per un allotrapianto mieloablativo hanno ricevuto trapianto HSCT con regime di condizionamento a ridotta intensità FMA.
138 pazienti ( 55% ) erano maschi e 111 ( 45% ) erano femmine.

In tutto 88 partecipanti ( 35% ) hanno ricevuto trapianti da un donatore fratello e 160 ( 64% ) hanno ricevuto trapianti da donatori non-imparentati.
211 partecipanti ( 85% ) presentavano leucemia linfoblastica acuta a precursori delle cellule B.

La citogenetica ad alto rischio era presente in 43 partecipanti ( 22% ) e altri 63 ( 25% ) erano BCR-ABL1-positivi.

Al follow-up mediano di 49 mesi, la sopravvivenza libera da eventi a 4 anni è stata del 46.8% e la sopravvivenza globale a 4 anni è stata del 54.8%.

L'incidenza cumulativa di recidiva a 4 anni è stata del 33.6% e la mortalità correlata al trapianto a 4 anni è stata del 19.6%.
27 dei 48 pazienti ( 56% ) con mortalità correlata al trapianto avevano un'infezione come causa di morte identificata.
7 su 48 pazienti ( 15% ) avevano infezioni fungine, 13 pazienti ( 27% ) avevano infezioni batteriche ( 6 Gram-negativi ) e 11 ( 23% ) avevano infezioni virali ( 3 citomegalovirus e 2 virus di Epstein-Barr ).

GVHD acuta di grado 2-4 si è verificata in 29 pazienti su 247 ( 12% ) e di grado 3-4 si è verificata in 12 pazienti ( 5% ).
L'incidenza di malattia GVHD cronica è stata del 37% ( 84 pazienti su 228 ) ( 50, 22%, avevano una malattia GVHD cronica estesa ).
49 su 162 pazienti ( 30% ) presentavano malattia minima residua di fine induzione rilevabile, che preannunciava esiti peggiori con sopravvivenza libera da eventi ( HR=2.40 ) e tempo alla recidiva ( HR=2.41 ).

Il trapianto HSCT allogenico con regime di condizionamento a ridotta intensità FMA nei pazienti più anziani con leucemia linfoblastica acuta in prima remissione completa ha fornito un buon controllo della malattia con GVHD moderata, con conseguente sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale migliori del previsto in questa popolazione ad alto rischio.
Le strategie per ridurre la mortalità correlata al trapianto a causa di infezioni miglioreranno ulteriormente gli esiti. ( Xagena2022 )

Marks DI et al, Lancet Haematology 2022; 9: 276-288

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