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L’immunoterapia con cellule T appare efficace nella malattia linfoproliferativa EBV-correlata dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche


Una immunoterapia basata su cellule T ha indotto risposta nella maggior parte dei pazienti affetti da malattia linfoproliferativa associata a virus di Epstein-Barr ( EBV ) non-responder al trattamento standard.

Le risposte associate ai linfociti T citotossici specifici per il virus di Epstein-Barr ( EBV-CTL ) sono durevoli, e nessun paziente che ha raggiunto una risposta completa è andato incontro a recidiva.

I disordini linfoproliferativi associati a virus di Epstein-Barr che si sviluppano dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche si presentano, tipicamente, come linfomi diffusi a grandi cellule B, ad alto grado.
La sopravvivenza mediana di questi pazienti con il trattamento convenzionale è normalmente inferiore a 31 giorni.

E’noto fin dal 1995 che è possibile somministrare le cellule T del donatore di trapianto, e si possono indurre remissioni durature della malattia.
E’ stato anche dimostrato che le cellule T specifiche per EBV, generate dal donatore del trapianto, possono essere utilizzate per gestire in modo efficace questi disturbi.
Il limite di questa tecnica è che viene richiesto un tempo di circa 60 giorni o più per generare cellule T EBV-specifiche.

Per superare questo ostacolo, i ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center hanno sviluppato una banca di 330 linee di cellule T specifiche per EBV, derivate dal donatore del trapianto, che ha permesso l'uso di queste cellule anche in individui diversi da coloro che avevano ricevuto il trapianto originale.

Le cellule sono state definite in termini di tipizzazione HLA, specificità per EBV e restrizione HLA e possono essere utilizzate entro 24 ore dalla diagnosi di disordine linfoproliferativo associato a EBV.

I ricercatori hanno condotto due studi clinici per valutare l'uso di EBV-CTL in 57 destinatari di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con malattia positiva per EBV.
Un totale di 51 pazienti ( 89.4% ) presentava linfoma diffuso a grandi cellule B, monomorfo, mentre tre avevano linfoma polimorfo, due avevano solo viremia e uno aveva un linfoma a cellule T/NK ( natural killer ).

Il primo studio ha riguardato 39 pazienti ( età media, 21 anni; 58% uomini ), la maggioranza dei quali ( 71.9% ) non aveva risposto al trattamento con Rituximab ( MabThera ).
Ventisei di questi pazienti hanno ricevuto EBV-CTL derivato da donatori primari di cellule staminali, e 13 hanno ricevuto EBV-CTL derivato da donatori terzi non-correlati.

Il secondo studio comprendeva 18 pazienti ( età media 52 anni; 55.6% donne ), in cui tutti erano risultati non-responder a Rituximab.
Tutti i pazienti in questo studio hanno ricevuto EBV-CTL derivato da donatori terzi non-correlati.

I pazienti in entrambi gli studi hanno ricevuto fino a cinque cicli di infusioni EBV-CTL. Ciascun ciclo consisteva di infusione settimanale di 1 x 10(6) cellule/kg o 2 x 10(6) cellule/kg per 3 settimane.

Nel primo studio, è stato riscontrato un tasso di risposta del 62% e un tasso di non-progressione del 69%.
Ventitre pazienti ( 58.9% ) hanno ottenuto risposta completa, uno ( 2.5% ) risposta parziale e tre ( 7.6% ) hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia.

Nel secondo studio, il tasso di risposta è stato del 67% e il tasso di non-progressione è stato pari a 72%.
Nove pazienti ( 50% ) hanno raggiunto risposta completa, tre ( 16.6% ) risposta parziale e uno ( 5.5% ) stabilizzazione della malattia.

La durata mediana di risposte complete e di risposte parziali è stata di 318 giorni.

Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 1 anno è stato del 66.7%, e la sopravvivenza globale è stata del 71.8% a 1 anno e a 2 anni.

Tra tutti i pazienti refrattari al trattamento con Rituximab in entrambi gli studi, la sopravvivenza globale a 1 anno è stata del 50% per quelli trattati con EBV-CTL di donatori terzi e del 49% per quelli trattati con EBV-CTL derivate da donatore originale del trapianto.

Nel complesso, 10 pazienti ( 17.5% ) sono morti entro 2 mesi dalla loro prima infusione, anche se le morti non sono apparse correlate al trattamento.
Sei pazienti sono morti a causa della progressione del disordine linfoproliferativo associato a EBV, due sono morti a causa di recidiva leucemica e due sono morti per altre cause.

Il trattamento con EBV-CTL è apparso ben tollerato. Nessun paziente ha sviluppato la sindrome da rilascio di citochine o malattia del trapianto contro l'ospite richiedente terapia sistemica.

Dallo studio è emerso che EBV-CTL funzionano bene nella maggior parte dei destinatari. Tuttavia, le risposte sono diventate clinicamente evidenti solo dopo che le cellule T si sono espanse in vivo, e ciò ha richiesto circa 7-14 giorni.

L’Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ) ha concesso la designazione di terapia breakthrough ( terapia fortemente innovativa ) a EBV-CTL generata dal sangue di donatori terzi per il trattamento dei pazienti con disordini linfoproliferativi associati a virus EBV, refrattari a Rituximab. ( Xagena2015 )

Fonte: American Association for Cancer Research ( AACR ) Meeting, 2015

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