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L’incidenza cumulativa di sviluppo di inibitori in pazienti con emofilia A grave, precedentemente non-trattati, in terapia con plasmaderivati versus fattore VIII ricombinante


Da oltre mezzo secolo, l'introduzione della terapia sostitutiva con i fattori della coagulazione ha contribuito notevolmente al miglioramento delle cure per i soggetti affetti da emofilia A.
In seguito alle epidemie da virus trasmissibili per via ematica, comparse dalla fine del 1970 all'inizio del 1980 e provocate dall’uso di concentrati di fattori della coagulazione derivati da plasma conservato non-virologicamente inattivato, la necessità di trattamenti antiemofilici più sicuri è diventata una questione cruciale e molto sentita per la comunità emofilica.

L'introduzione dapprima di fattori della coagulazione plasmaderivati virus-inattivati e successivamente quella di fattori prodotti attraverso metodiche di ingegneria genetica ( ricombinanti ), ha rivoluzionato il trattamento delle persone affette da emofilia.
È stato infatti possibile non solo implementare una regolare terapia sostitutiva in profilassi primaria per la prevenzione delle emorragie e il conseguente danno articolare, ma queste strategie terapeutiche hanno permesso la diffusione del trattamento domiciliare, e, in definitiva, hanno migliorato la qualità di vita dei pazienti emofilici e delle loro famiglie, garantendo loro uno stile e un’aspettativa di vita pressoché sovrapponibili a quelli della popolazione generale.

Attualmente, grazie alla diffusione capillare, almeno nei Paesi sviluppati, di prodotti per la terapia di profilassi per prevenire l'artropatia, lo sviluppo di inibitori contro FVIII è diventata la complicazione più grave e impegnativa.
Questi inibitori sono alloanticorpi che si sviluppano in circa il 20-30% dei pazienti con emofilia A grave ( FVIII inferiore a 1% ). La loro presenza rende il trattamento sostitutivo con FVIII inefficace, e questo ostacola l’accesso ai pazienti emofilici ad una cura sicura ed efficace, predisponendoli ad un elevato rischio di morbilità e mortalità.

La ricerca in questo campo si è principalmente orientata verso l'individuazione dei possibili fattori di rischio che contribuiscono allo sviluppo di inibitori, e i pazienti precedentemente non-trattati vengono considerati la popolazione ideale per la comprensione dell'eziologia di questo fenomeno. I vari studi hanno evidenziato il ruolo di fattori genetici e ambientali nello sviluppo di inibitori.

Nel corso degli ultimi due decenni, il ruolo del tipo di prodotto FVIII usato in terapia ( plasmaderivato versus ricombinante ) nello sviluppo di inibitori, è stato indagato con attenzione in una serie di studi. Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che lo sviluppo di inibitori fosse meno probabile con un prodotto plasma-derivato rispetto ad prodotto ricombinante in virtù dell'effetto protettivo del fattore di von Willebrand, che può mascherare i determinanti antigenici ( epitopi ) degli inibitori sulla molecola di FVIII e di conseguenza impedire la endocitosi dello stesso FVIII da parte delle cellule dendritiche.

Recentemente sono state pubblicate due revisioni sistematiche che hanno rilevato un aumentato rischio di sviluppo di inibitori nei pazienti emofilici trattati con FVIII ricombinante ( rFVIII ) rispetto a quelli trattati con FVIII plasma derivato ( pdFVIII ). Tuttavia, i confronti fra studi su pdFVIII e studi su rFVIII sono resi difficili dalle numerose differenze riguardanti, in particolare, il disegno degli studi, le popolazioni di pazienti su cui tali studi sono effettuati, la qualità dei risultati dei diversi test di misurazione dei livelli di inibitore, nonché dall'inserimento fra gli studi di piccole analisi retrospettive.

Alcune valutazioni di controllo di qualità compiute da enti esterni, suggeriscono ampie variazioni nelle metodiche di rilevamento degli inibitori tra i diversi laboratori che avevano eseguito test su materiali identici, e queste differenze influenzerebbero l'identificazione dei pazienti in high o low responders.

Come già ricordato, una serie di studi considerati includeva analisi retrospettive di piccole popolazioni trattate con diversi tipi di prodotti FVIII, e questo ne renderebbe discutibile il valore scientifico.

Tenendo conto di questi limiti, con l'obiettivo di ridurre al minimo i fattori di confondimento, è stata condotta una revisione critica sistematica degli studi prospettici che hanno valutato l'incidenza di sviluppo di inibitori in base al tipo di terapia sostitutiva in pazienti con emofilia A grave precedentemente non-trattati.

Definizioni

Farmaci di prima generazione: tutti quei concentrati che utilizzano proteine di derivazione animale nel terreno di coltura cellulare e albumina sierica umana come stabilizzante nella formulazione finale.

Farmaci di seconda generazione: i concentrati che usano proteine di derivazione animale nel terreno di coltura cellulare, ma non presentano albumina umana nella formulazione finale.

High e low responders, inibitori transitori: secondo le raccomandazioni del sottocomitato scientifico dell’International Society of Thrombosis and Haemostasis, picchi storici di risposta anamnestica di livelli di inibitore fino a 5 BU identificano i cosiddetti low responder, mentre i livelli picco di inibitore superiori a 5 BU identificano gli high responder ( produttori di inibitori a basso e ad alto titolo ).
Gli inibitori transitori sono definiti come inibitori che scompaiono spontaneamente entro sei mesi, con il proseguimento della stessa terapia di sostituzione, in assenza di alcuna risposta anamnestica dopo la riesposizione al fattore carente. Laddove era possibile ( in particolare, per gli studi con registrazione dei dati sui singoli pazienti ), gli inibitori classificati in modo differente sono stati ricodificati secondo il cut-off di 5 BU suddetto ( high responder: titolo superiore a 5 BU; low responder: titolo inferiore a 5 BU ).

Risultati

Da tre data-base online, sono state ricercate le pubblicazioni e gli estratti dei congressi di ematologia riguardanti studi prospettici su pazienti con emofilia A grave, precedentemente non-trattati, che avevano iniziato il trattamento con un prodotto plasmaderivato o ricombinante.
Sono stati inclusi solo quegli studi che comprendevano almeno 10 pazienti.
Nel complesso sono stati identificati 169 lavori scientifici. Dopo la lettura integrale dei testi, 87 articoli sono stati esclusi, o perchè incentrati su altri argomenti ( n=73 ) o perché erano revisioni ( n=14 ). Gli 82 riferimenti rimasti sono stati sottoposti ad un'ulteriore valutazione.
In ultima analisi, sono stati esaminati solo gli studi che soddisfacevano i criteri di selezione. Sono stati così considerati 25 studi prospettici, per un totale di informazioni riguardanti 800 pazienti ( 363 trattati con plasmaderivati e 437 con FVIII ricombinante ). Non è stato rilevato nessun studio clinico prospettico randomizzato.

Gli studi sono stati suddivisi in tre gruppi: studi che avevano esaminato concentrati di fattore VIII plasmaderivati, studi di confronto tra plasmaderivati e ricombinanti, e studi che avevano analizzato i concentrati di FVIII ricombinante, questi ultimi ulteriormente differenziati in due sottogruppi a seconda che fossero stati utilizzati prodotti ricombinanti di prima o di seconda generazione.

Non è stata rilevata la pubblicazione di nessuno studio prospettico su pazienti precedentemente non-trattati che avessero iniziato una terapia con prodotti ricombinanti di terza generazione.

Discussione

Il dibattito sull’effetto del tipo di FVIII ( se plasmaderivato o ricombinante ) sullo sviluppo di inibitori, rimane uno dei temi più controversi e difficili nella gestione clinica dell’emofilia.
I pazienti con emofilia grave non-trattati in precedenza sono i soggetti a maggior rischio di sviluppare inibitori entro i primi 50 giorni dall’inizio del trattamento, e pertanto rappresentano la popolazione ideale per la disamina delle differenze nello sviluppo di inibitori tra i diversi prodotti FVIII.

Dalla fine degli anni ‘80, sono stati condotti una serie di studi osservazionali multicentrici su pazienti precedentemente non-trattati per valutare l’incidenza di sviluppo di inibitori considerando i diversi prodotti di FVIII.

Gli studi osservazionali occupano un posto di rilievo nel campo della ricerca clinica e della salute pubblica, e questo vale anche nel campo della emofilia. Studi di coorte, caso-controllo, e cross-sezionali, contribuiscono alla conoscenza eziologica delle malattie, al miglioramento della loro gestione clinica e indirizzano i comportamenti nell’ambito della salute pubblica.
Durante la revisione della letteratura, non è stato rilevato nessuno studio clinico randomizzato riguardante la terapia sostitutiva dei fattori della coagulazione. Questo non è un dato inatteso, in quanto gli studi randomizzati controllati rappresentano un’eccezione nel campo di ricerca dell’emofilia.

Nell’analisi, sono stati esaminati i dati provenienti da 25 studi prospettici di coorte, pubblicati tra il 1990 e il 2007. La qualità di questi studi è stata valutata attraverso i sistemi di controllo NOS e STROBO.

In virtù di criteri di inclusione restrittivi, essendo stati inclusi solo studi prospettici riguardanti almeno 10 pazienti, la qualità degli studi è risultata piuttosto elevata.

I risultati della revisione sistematica sono conformi a quelli relativi allo studio CANAL, in cui erano stati valutati retrospettivamente 316 pazienti, ma sono molto diversi da quelli della meta-analisi condotta da Iorio e colleghi. Questi autori, da 24 fra studi prospettici e retrospettivi, hanno identificato un totale di 2.094 pazienti, e tra questi 420 hanno sviluppato inibitori. Il tasso raggruppato di incidenza di inibitori è stato valutato pari al 14.3% per i concentrati di fattore VIII plasmaderivato e al 27.4% per i prodotti ricombinanti ( p
Risultati simili sono stati osservati anche quando l'analisi è stata ristretta a 19 studi prospettici, in cui i tassi erano rispettivamente del 9.1% per i plasmaderivati e del 23.7% per i ricombinanti ( pContrariamente a questi dati, la meta-analisi ha mostrato una differenza non statisticamente significativa nell’incidenza di inibitore ( media ponderata, 21% con plasmaderivati e 27% con ricombinanti ).

La discrepanza fra i due studi molto probabilmente si deve ricercare nei criteri di selezione più restrittivi applicati nella revisione sistematica. Dall'analisi sono stati infatti esclusi alcuni studi prospettici su pazienti precedentemente non-trattati che erano però pubblicati solo come abstract, o in formato full-text ma senza dati informativi sufficienti.
Ulteriori sforzi sono stati compiuti, quale l'esclusione dei pazienti minimamente trattati e, quando possibile, l’analisi dei soggetti con emofilia grave non-trattati precedentemente, al fine di rendere le popolazioni di pazienti provenienti dai diversi studi il più possibile uniformi.

Ciò nonostante, in questa revisione si possono evidenziare alcuni fattori di confondimento, legati innanzitutto all’eterogeneità degli studi prospettici considerati, in termini di disegno, popolazioni di pazienti, definizione della gravità della malattia, controllo e prova dell’inibitore, follow-up, ecc.
In più, è presente un’ampia variabilità per quanto riguarda le modalità di trattamento, perché nella maggior parte degli studi condotti prima del 1990 e che hanno impiegato fattore VIII plasmaderivato erano in uso regimi terapeutici diversi da quelli utilizzati a partire dal 1990, quando i prodotti di fattore VIII ricombinante sono entrati in una più ampia pratica d’uso.

Gli studi che impiegano plasmaderivati inoltre, risultano molto eterogenei in termini di varietà di prodotti, livelli di purezza e qualità dei concentrati di FVIII ( concentrati monoclonali di purezza intermedia fino ad elevata ). Questo aspetto si riflette anche nell’ampia variazione di incidenza di sviluppo di inibitori che caratterizza questi studi ( range: 2.7-51.8% ).

L’eterogeneità statistica osservata potrebbe derivare proprio dalla grande differenza tra i tassi di incidenza di inibitori riportati negli studi su i derivati dal plasma e quelli osservati tra gli studi sui concentrati di FVIII ricombinante ( dal 7.7% al 41.9% ).
È interessante notare che la già modesta differenza nel tasso di incidenza di inibitore tra prodotti di fattore VIII plasmaderivati e prodotti di fattore VIII ricombinante scompaia quando vengono considerati solo gli inibitori ad alto titolo, che sono quelli più significativi dal punto di vista clinico e che sono presenti nel 14% degli studi su plasmaderivati contro il 16% di quelli su ricombinanti.

Anche nel precedente lavoro di Iorio e colleghi, la significatività statistica nell’incidenza di inibitore tra studi prospettici di fattore VIII ricombinante versus plasmaderivato, quando si consideravano unicamente gli inibitori ad alto titolo, scompariva ( 6% con FVIII plasmaderivato versus 19.4% FVIII ricombinante, p=0.195 ).

Nella meta-analisi, quello che si è riscontrato è che il più basso tasso di incidenza di inibitore ( 11% ) lo si aveva con il concentrato del fattore VIII ricombinante di seconda generazione Kogenate-FS. Questo dato, seppur molto interessante, è da convalidare con ulteriori studi prospettici post-marketing.
Dall'introduzione di questo agente emostatico, si sono comunque avuti risultati favorevoli sull’incidenza complessiva di inibitori correlati a FVIII ricombinante, particolarmante elevata ( 28-41% ) con i prodotti ricombinanti di prima generazione.

È tuttavia possibile che il riscontro di questo tasso sensibilmente basso di incidenza cumulativa di inibitore in questo gruppo possa essere in parte attribuibile all’elevato numero di pazienti che ricevono terapia di profilassi, che è risultata essere un fattore protettivo contro lo sviluppo di inibitori. D'altra parte, la più alta proporzione di pazienti sottoposti a profilassi precoce negli studi con fattore VIII ricombinante potrebbe aggiungere un altro fattore di confondimento rispetto agli studi selezionati con plasmaderivati.

Un altro fattore confondente può essere dato dalla possibile sottostima dell’incidenza cumulativa di inibitori ad alta risposta negli studi con plasmaderivati. Ad esempio, in un lavoro di Ljung e colleghi, gli high responder erano stati definiti come i pazienti con un titolo di inibitore maggiore di 10 BU. In questo studio si è registrato un tasso sorprendentemente elevato di low responder ma non è da escludere che alcuni di questi soggetti avessero avuto livelli picco di inibitori compresi nell’intervallo tra 5 e 10 BU, tali cioè da poter essere considerati, secondo criteri standard, high responder.

Sfortunatamente, gli autori non hanno fornito titolazioni di inibitore per ogni paziente e non è stato quindi possibile riclassificare gli inibitori in high e low responder in base al cut-off di 5 BU. Tuttavia, dopo che i casi presenti nello studio di Ljung sono stati esclusi dall'analisi, l'incidenza cumulativa di inibitori high responder nei gruppi di pazienti trattati con plasmaderivati è stata del 19.4% ( 44 su 227 ).

Come illustrato dalla curva di Kaplan-Meier, gli inibitori sono comparsi più velocemente tra i pazienti trattati con FVIII ricombinante rispetto a quelli trattati con FVIII plasmaderivato. Questo non è un fenomeno nuovo, poiché è già stato segnalato in precedenza, ma non sembra avere un'influenza negativa sul rischio complessivo di sviluppo di inibitori. Sarebbe quindi possibile che questo dato possa essere un artefatto dovuto alla grande differenza nella frequenza di test di monitoraggio di presenza di inibitori tra i diversi studi.

In conclusione, i risultati di questa revisione sistematica, effettuata secondo criteri di qualità estremamente selettivi, non confermano l’ipotesi di un più alto rischio di sviluppo di inibitori legato all'uso di FVIII ricombinante rispetto a quello di FVIII plasmaderivato.
Tuttavia, le discrepanze esistenti tra questa analisi e le precedenti revisioni sistematiche sostengono la necessità di condurre studi prospettici randomizzati al fine di fornire ulteriori elementi di prova in questo ambito. ( Xagena2011 )

Franchini M et al, Crit Rev Oncol/Hematol 2011


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