Nonostante i recenti progressi, il mieloma multiplo rimane incurabile.
Mezigdomide è un nuovo modulatore dell’ubiquitina ligasi cereblon E3 con potente attività antiproliferativa e tumoricida in modelli preclinici di mieloma multiplo, compresi quelli resistenti a Lenalidomide e Pomalidomide.
In uno studio di fase 1-2, è stato somministrato Mezigdomide orale in combinazione con Desametasone a pazienti con mieloma recidivante e refrattario.
Gli obiettivi primari della fase 1 ( coorte con aumento della dose ) erano valutare la sicurezza e la farmacocinetica e identificare la dose e lo schema di somministrazione per la fase 2.
Nella fase 2 ( coorte con espansione della dose ), gli obiettivi includevano la valutazione della risposta complessiva ( risposta parziale o migliore ) e sicurezza ed efficacia di Mezigdomide più Desametasone alla dose e allo schema determinati nella fase 1.
Nella fase 1 sono stati arruolati nello studio in totale 77 pazienti.
Gli effetti tossici dose-limitanti più comuni sono stati: neutropenia e neutropenia febbrile.
Sulla base dei risultati della fase 1, i ricercatori hanno stabilito che la dose raccomandata di Mezigdomide per la fase 2 fosse pari a 1.0 mg, somministrata una volta al giorno in combinazione con Desametasone per 21 giorni, seguita da 7 giorni di pausa, in ciascun ciclo di 28 giorni.
Nella fase 2, in totale 101 pazienti hanno ricevuto la dose identificata nella fase 1 secondo lo stesso programma.
Tutti i pazienti nella coorte di espansione della dose avevano un mieloma multiplo refrattario di tripla classe, 30 pazienti ( 30% ) avevano ricevuto in precedenza una terapia anti-antigene di maturazione delle cellule B ( anti-BCMA ) e 40 ( 40% ) avevano plasmocitomi.
Gli eventi avversi più comuni, quasi tutti reversibili, includevano neutropenia ( nel 77% dei pazienti ) e infezioni ( nel 65%; grado 3, 29%; grado 4, 6% ).
Non sono stati riscontrati effetti tossici inattesi.
Una risposta complessiva si è verificata nel 41% dei pazienti, la durata mediana della risposta è stata di 7.6 mesi e la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 4.4 mesi, con un follow-up mediano di 7.5 mesi.
La combinazione completamente orale di Mezigdomide più Desametasone ha mostrato un’efficacia promettente nei pazienti con mieloma multiplo pesantemente pretrattato, con eventi avversi correlati al trattamento costituiti principalmente da effetti mielotossici. ( Xagena2023 )
Richardson PG et al, N Engl J Med 2023; 389: 1009-1022
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