L'induzione a base di Bortezomib ( Velcade ) seguita da Melfalan ad alte dosi ( 200 mg/m2 ) e trapianto autologo di cellule staminali ( MEL200-ASCT ) e trattamento di mantenimento con Lenalidomide ( Revlimid ) da sola è l'attuale standard di cura per i pazienti giovani e in buone condizioni con mieloma multiplo di nuova diagnosi.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di diversi approcci di induzione e consolidamento basati su Carfilzomib ( Kyprolis ) con o senza trapianto e del trattamento di mantenimento con Carfilzomib più Lenalidomide rispetto a Lenalidomide da sola nel mieloma multiplo di nuova diagnosi.
UNITO-MM-01/FORTE era uno studio randomizzato, in aperto, di fase 2 condotto in 42 centri italiani. Sono stati arruolati pazienti idonei al trapianto con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età pari o inferiore a 65 anni con un Performance Status di Karnofsky del 60% o superiore.
I pazienti sono stati stratificati in base allo stadio International Staging System ( I vs II/III ) e all'età ( inferiore a 60 anni vs 60-65 anni ) e assegnati in modo casuale a regime KRd più trapianto ASCT ( 4 cicli di induzione di 28 giorni con Carfilzomib più Lenalidomide più Desametasone [ KRd ], Melfalan a 200 mg/m2 e trapianto autologo di cellule staminali, MEL200-ASCT, seguito da 4 cicli di consolidamento KRd di 28 giorni ), KRd12 ( 12 cicli KRd di 28 giorni ) o KCd più ASCT ( 4 cicli di induzione di 28 giorni con Carfilzomib più Ciclofosfamide più Desametasone [ KCd ], MEL200-ASCT e 4 cicli di consolidamento KCd di 28 giorni ).
Carfilzomib 36 mg/m2 è stato somministrato per via endovenosa nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16; Lenalidomide 25 mg è stata somministrata per via orale nei giorni 1-21; Ciclofosfamide 300 mg/m2 è stata somministrata per via orale nei giorni 1, 8 e 15; e Desametasone 20 mg è stato somministrato per via orale o endovenosa nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23.
Successivamente, i pazienti sono stati stratificati in base al trattamento di induzione-consolidamento e assegnati in modo casuale al trattamento di mantenimento con Carfilzomib più Lenalidomide o Lenalidomide da sola.
Carfilzomib 36 mg/m2 è stato somministrato per via endovenosa nei giorni 1-2 e 15-16 ogni 28 giorni per un massimo di 2 anni; Lenalidomide 10 mg è stata somministrata per via orale nei giorni 1-21 ogni 28 giorni fino a progressione o intolleranza in entrambi i gruppi.
Gli endpoint primari erano la proporzione di pazienti con almeno una risposta parziale molto buona dopo l'induzione con regime KRd rispetto a regime KCd e la sopravvivenza libera da progressione con Carfilzomib più Lenalidomide rispetto a Lenalidomide da sola come trattamento di mantenimento, entrambi valutati nella popolazione intention-to-treat.
Tra il 2015 e il 2017, 474 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei gruppi di induzione-intensificazione-consolidamento ( 158 a KRd più ASCT, 157 a KRd12 e 159 a KCd più ASCT ).
La durata mediana del follow-up è stata di 50.9 mesi dalla prima randomizzazione. 222 dei 315 pazienti ( 70% ) nel gruppo KRd e 84 dei 159 pazienti ( 53% ) nel gruppo KCd hanno avuto almeno una risposta parziale molto buona dopo l'induzione ( odds ratio, OR=2.14, P=0.0002 ).
356 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento di mantenimento con Carfilzomib più Lenalidomide ( n=178 ) o solo Lenalidomide ( n=178 ).
La durata mediana del follow-up è stata di 37.3 mesi dalla seconda randomizzazione. La sopravvivenza libera da progressione a 3 anni è stata del 75% con Carfilzomib più Lenalidomide rispetto al 65% con la sola Lenalidomide ( hazard ratio, HR=0.64, P=0.023 ).
Durante l'induzione e il consolidamento, gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati la neutropenia ( 21 su 158 pazienti, 13%, nel gruppo KRd più ASCT vs 15 su 156, 10%, nel gruppo KRd12 vs 18 su 159, 11%, nel gruppo KCd più ASCT ); tossicità dermatologica ( 9, 6%, vs 12, 8%, vs 1, 1% ); e tossicità epatica ( 13, 8%, vs 12, 8%, vs nessuno ).
Eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati segnalati in 18 su 158 pazienti ( 11% ) nel gruppo KRd-ASCT, 29 su 156 ( 19% ) nel gruppo KRd 12 e 17 su 159 ( 11% ) nel gruppo KCd più ASCT; l'evento avverso grave più comune è stata la polmonite, in 7 su 158 ( 4% ), 4 su 156 ( 3% ) e 5 su 159 pazienti ( 3% ).
I decessi emergenti dal trattamento sono stati segnalati in 2 su 158 pazienti ( 1% ) nel gruppo KRd più ASCT, 2 su 156 ( 1% ) nel gruppo KRd12 e 3 su 159 ( 2% ) nel gruppo KCd più ASCT.
Durante il mantenimento, gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati la neutropenia ( 35 su 173 pazienti, 20%, in trattamento con Carfilzomib più Lenalidomide vs 41 su 177 pazienti, 23%, in trattamento con Lenalidomide da sola ); infezioni ( 8, 5%, vs 13, 7% ); ed eventi vascolari ( 12, 7%, vs 1, 1% ).
Eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati segnalati in 24 su 173 pazienti ( 14% ) trattati con Carfilzomib più Lenalidomide rispetto a 15 su 177 ( 8% ) trattati con Lenalidomide da sola; l'evento avverso grave più comune è stata la polmonite, in 6 su 173 ( 3% ) rispetto a 5 su 177 pazienti ( 3% ).
Un paziente è deceduto per un evento avverso emergente dal trattamento nel gruppo Carfilzomib più Lenalidomide.
I dati hanno mostrato che KRd più ASCT ha superiorità in termini di risposte migliorate rispetto agli altri due approcci terapeutici e supportano la valutazione randomizzata prospettica di KRd più ASCT rispetto agli standard di cura ( Daratumumab più Bortezomib più Talidomide più Desametasone più ASCT ) nei pazienti idonei trapianto con mieloma multiplo.
Carfilzomib più Lenalidomide come terapia di mantenimento ha anche migliorato la sopravvivenza libera da progressione rispetto a Lenalidomide da sola come standard di cura. ( Xagena2021 )
Gay F et al, Lancet Oncology 2021; 22: 1705-1720
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