I pazienti con linfoma non-Hodgkin ( NHL ) a cellule B recidivato o refrattario hanno una prognosi sfavorevole con poche opzioni di trattamento.
Polatuzumab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco contenente un anticorpo monoclonale anti-CD79b coniugato con l'agente disgregante dei microtubuli Monometil auristatina E.
E’ stata valutata la sicurezza e l'attività clinica di Polatuzumab vedotin nel linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivante o refrattario e nella leucemia linfocitica cronica ( CLL; leucemia linfatica cronica ).
In questo studio di fase 1, multicentrico, in aperto, sono stati arruolati pazienti con linfoma non-Hodgkin o leucemia linfocitica cronica, documentati, che ci si aspettava esprimessero CD79b ( la conferma dell’espressione di CD79b non era necessaria ) e per i quali non esisteva terapia adeguata di intento curativo o maggiore priorità, da 13 Centri.
Gli endpoint primari dello studio erano la sicurezza e la tollerabilità, la dose massima tollerata, e la dose raccomandata in fase 2 di Polatuzumab vedotin in monoterapia e in combinazione con Rituximab.
I pazienti sono stati trattati con Polatuzumab vedotin ( 0.1-2.4 mg/kg ogni 21 giorni ) in coorti di intensificazione del dosaggio, separate per linfoma non-Hodgkin e leucemia linfocitica cronica.
Dopo la determinazione della dose raccomandata per la fase 2, sono stati arruolati pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivo o refrattario e linfoma non-Hodgkin indolente recidivante o refrattario in coorti specifiche per indicazione.
Sono stati anche arruolati pazienti con linfoma non-Hodgkin recidivo o refrattario in una coorte aggiuntiva per valutare la fattibilità della combinazione di Polatuzumab vedotin e Rituximab 375 mg/m2.
Tra il 2011 e il 2012 sono stati arruolati 95 pazienti ( 34 per la coorte NHL di intensificazione della dose, 18 per la coorte CLL di intensificazione della dose, 34 con linfoma non-Hodgkin per la coorte di espansione alla dose raccomandata nella fase 2, e 9 con linfoma non-Hodgkin per la coorte con combinazione di Rituximab; nessuna coorte di espansione di leucemia linfatica cronica è stata avviata a causa della mancanza di attività nella coorte di intensificazione della dose ).
La dose raccomandata in fase 2 nel linfoma non-Hodgkin è stata di 2.4 mg/kg come singolo agente e in combinazione con Rituximab; la dose massima tollerata nella leucemia linfatica cronica è stata di 1.0 mg/kg a causa di effetti tossici dose-limitanti riportati in 2 dei 5 pazienti trattati con 1.8 mg/kg.
Eventi avversi di grado 3-4 sono stati riportati in 26 ( 58% ) dei 45 pazienti con linfoma non-Hodgkin trattati con la dose raccomandata in fase 2 per il singolo agente.
I più comuni eventi avversi di grado 3-4 sono stati: neutropenia ( 18 [ 40% ] su 45 ), anemia ( 5 [ 11% ] ) e neuropatia sensoriale periferica ( 4 [ 9% ] ).
Eventi avversi gravi sono stati segnalati in 17 ( 38% ) dei 45 pazienti, e sono stati diarrea ( n=2 ), infezione polmonare ( n=2 ), progressione della malattia ( n=2 ) e malattia polmonare ( n=2 ).
7 ( 77% ) pazienti su 9 nella coorte di combinazione con Rituximab hanno manifestato un evento avverso di grado 3-4, con neutropenia ( 5 [ 56% ] ), anemia ( 2 [ 22% ] ) e neutropenia febbrile ( 2 [ 22% ] ) riportati in più di un paziente.
11 ( 12% ) dei 95 pazienti sono deceduti durante lo studio: 8 con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario ( a causa di malattia progressiva in 4 pazienti, infezione in 3 pazienti, di cui 2 correlate al trattamento, e ascite in peggioramento correlata al trattamento in un paziente ) e 3 con leucemia linfocitica cronica recidivata o refrattaria ( a causa di progressione della malattia, infezioni polmonari e polmonite; nessun decesso è stato ritenuto indotto dal trattamento ).
Alla dose raccomandata in fase 2, sono state osservate risposte obiettive in 23 dei 42 pazienti con linfoma non-Hodgkin ed attività valutabile a cui era stato dato Polatuzumab vedotin come singolo agente ( 14 su 25 con linfoma diffuso a grandi cellule B, 7 su 15 con NHL indolente, e 2 con linfoma a cellule del mantello ) e 7 dei 9 pazienti trattati con Polatuzumab vedotin in combinazione con Rituximab.
Non sono state osservate risposte obiettive in pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica.
Vedotin Polatuzumab ha un profilo accettabile di sicurezza e tollerabilità in pazienti con linfoma non-Hodgkin, ma non in quelli con leucemia linfocitica cronica.
La sua attività clinica deve essere ulteriormente valutata nel linfoma non-Hodgkin. ( Xagena2015 )
Palanca-Wessels MCA et al, Lancet 2015;16:704-715
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