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Sicurezza ed efficacia di INCB018424, un inibitore JAK1/JAK2, nella mielofibrosi


La mielofibrosi è una neoplasia mieloproliferativa negativa per il cromosoma Philadelphia associata a citopenia, splenomegalia, bassa qualità di vita e ridotta sopravvivenza.

Circa la metà dei pazienti con mielofibrosi sono portatori di una mutazione con acquisto di funzione nel gene JAK2 ( Janus kinase 2; mutazione JAK2 V617F ), che contribuisce alla patofisiologia della malattia.
INCB018424 è un inibitore potente e selettivo di JAK1 ( Janus kinase 1 ) e un inibitore di JAK2.

E’stato condotto uno studio di fase 1-2 su INCB018424 in pazienti con mielofibrosi primaria JAK2 V617F-positivo o JAK2 V617F-negativa, mielofibrosi post-trombocitemia essenziale o mielofibrosi post-policitemia vera.

In totale, 153 pazienti sono stati trattati con INCB018424 per un periodo mediano superiore a 14.7 mesi.

La fase iniziale di aumento di dose ha stabilito che 25 mg 2 volte al giorno o 100 mg 1 volta al giorno rappresentano le massime dosi tollerate sulla base della trombocitopenia reversibile.

In pazienti con JAK2 wild-type e in quelli con la mutazione JAK2 V617F, è stata osservata una soppressione dose-dipendente di STAT3 ( trasduttore del segnale fosforilato e attivatore della trascrizione 3 ), un marcatore della via di comunicazione di JAK.

Sono state studiate dosi aggiuntive ed è stato stabilito che una dose iniziale di 15 mg 2 volte al giorno, seguita da una dose personalizzata, rappresenta il regime di dosaggio più efficace e più sicuro.

A questa dose, il 52% dei pazienti ha mostrato risposta obiettiva rapida ( riduzione della splenomegalia uguale o maggiore del 50% ), mantenuta per 12 o più mesi.
Questa terapia è risultata associata a eventi avversi di grado 3 o 4 ( soprattutto mielosoppressione ) in meno del 10% dei pazienti.

I pazienti con sintomi debilitanti, inclusi perdita di peso, fatigue, sudorazione notturna e prurito hanno mostrato rapido miglioramento e i benefici clinici sono risultati associati a una marcata diminuzione dei livelli di citochine infiammatorie circolanti, in genere elevati nella mielofibrosi.

In conclusione, INCB018424 è risultato associato a benefici clinici marcati e duraturi in pazienti con mielofibrosi per i quali non esiste alcuna terapia approvata. ( Xagena2010 )

Verstovsek S et al, N Engl J Med 2010; 363: 1117-1127


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