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Vorinostat più Tacrolimus e Micofenolato per prevenire la malattia versus ospite dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatore imparentato con condizionamento a intensità ridotta


La malattia da trapianto verso l’ospite acuta continua a rappresentare un ostacolo all’applicazione ampia del trapianto di cellule staminali emopoietiche.

Vorinostat ( Zolinza ) è un inibitore dell’istone deacetilasi ed è stato dimostrato che il farmaco è in grado di attenuare la malattia da trapianto versus ospite in modelli preclinici.

È stato condotto uno studio per valutare sicurezza e attività di Vorinostat, in combinazione con immunoprofilassi standard, per la prevenzione della malattia da trapianto versus ospite in pazienti che si dovevano sottoporre a trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatore imparentato e con condizionamento a intensità ridotta.

Nel periodo 2009-2013, lo studio prospettico, a singolo braccio e di fase 1/2 ha coinvolto 2 Centri negli Stati Uniti.

Sono stati reclutati adulti ( età uguale o superiore a 18 anni ) con patologie ematologiche maligne ad alto rischio che erano candidati per trapianto di cellule staminali emopoietiche con condizionamento a intensità ridotta e disponevano di un donatore imparentato con compatibilità HLA 8/8 o 7/8.

Tutti i pazienti hanno ricevuto un regime di condizionamento a intensità ridotta a base di Fludarabina ( 40 mg/m2 al giorno per 4 giorni ) e Busulfan ( 3.2 mg/kg al giorno per 2 giorni ) e immunoprofilassi per malattia da trapianto versus ospite con Micofenolato mofetil ( 1 g 3 volte al giorno, nei giorni 0-28 ) e Tacrolimus ( 0.03 mg/kg al giorno, titolato per ottenere un livello di 8-12 ng/mL, a partire dal giorno -3 e fino al giorno 180 ).

Il trattamento con Vorinostat ( 100 mg o 200 mg, 2 volte al giorno ) è stato iniziato 10 giorni prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche fino al giorno 100.

L’endpoint primario era l’incidenza cumulativa di malattia da trapianto versus ospite acuta di grado 2-4 fino al giorno 100.

In totale, 50 pazienti sono risultati valutabili sia per gli effetti tossici sia per la risposta; 8 ulteriori pazienti sono stati inclusi nell’analisi degli effetti tossici.

Tutti i pazienti hanno mostrato attecchimento di neutrofili e piastrine nei tempi previsti dopo il trapianto.

L’incidenza cumulativa di malattia da trapianto verso l’ospite acuta di grado 2-4 al giorno 100 è stata del 22%.

Gli eventi avversi non-ematologici più comuni hanno incluso disturbi elettrolitici ( n=15 ), iperglicemia ( 11 ), infezioni ( 6 ), mucosite ( 4 ) e incremento dell’attività degli enzimi epatici ( 3 ).

Il più comune evento avverso ematologico di grado 3-4 era rappresentato dalla trombocitopenia non-sintomatica ( 9 ) dopo l’attecchimento, ma è risultato transitorio e tutti i casi si sono risolti rapidamente.

In conclusione, la somministrazione di Vorinostat in combinazione con la profilassi standard per malattia da trapianto verso l’ospite dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatore imparentato con condizionamento a intensità ridotta è sicura ed è associata a un’incidenza più bassa dell’atteso di malattia da trapianto versus ospite acuta grave.
Gli studi futuri devono valutare l’effetto di Vorinostat per la prevenzione della malattia da trapianto verso l’ospite in contesti più ampi di trapianto di cellule staminali emopoietiche. ( Xagena2014 )

Choi SW et al, Lancet Oncol 2014; 15: 87-95

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